X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Одной из центральных проблем биологии развития является изучение механизмов, ответственных за то, как гены генотипа проявляются фенотипически во взрослом организме. Порою влияние неблагоприятных факторов в одни периоды развития организма могут никак не сказаться на нем в будущем, а в другие периоды могут вызвать серьезные отклонения от нормального развития. Наука, которая изучает механизмы, ответственные за превращение генотипа в фенотип, называется эпигенетикой. Сегодня она воспринимается во всем мире как относительно молодая, но потенциально одна из самых революционных областей знания человечества. Не так далек тот день, когда мы сможем спокойно в домашних условиях управлять канцерогенезом благодаря новым лекарствам, редактировать геном наших детей еще в утробе матери, выращивать себе новые органы из собственных клеток, не боясь их отторжения организмом, и совершать много других кажущихся сейчас фантастическими вещей.

Целью данной работы является изучение эпигенетических исследований человека. Мы посмотрим, как эпигенетические идеи развивались, когда самого термина «эпигенетика» еще не придумали, проследим за открытием основных идей и эпигенетических механизмов, а также коснемся последних достижений в области современной эпигенетики и того, как они изменили традиционные научные догмы и парадигмы генетики.

I. Эпигенетика до открытия эпигенетики

История развития эпигенетики неразрывно связана с исследованиями в области эволюции и развития. Сегодня мы понимаем под эпигенетикой науку, которая занимается изучением наследуемых изменений в генной функции, которые нельзя объяснить изменениями в нуклеотидной последовательности ДНК. Однако до 1950-х годов под этим термином понимали все регуляторные процессы, которые, начиная с генетического материала, ведут к конечному продукту. Относительную ясность внес немецкий биолог, основатель цитогенетики, Вальтер Флемминг, открывший хромосому в 1879 году, и последовавшие за этим исследования, показавшие, что программа развития находится в хромосомах. Но не смотря на открытие хромосомы и ее всестороннее изучение наука была не в состоянии ответить на ряд важных вопросов «эпигенеза»: какие молекулы внутри хромосом несут генетическую информацию, каким образом они направляют программу развития и как эта информация передается при клеточном делении? Был не до конца ясен и вклад цитоплазмы в процессы развития. Ученые знали о присутствии нуклеиновых кислот и белков в хромосомах, но идея о том, что нуклеиновая кислота способна одна нести в себе всю генетическую информацию казалась тогда нереальной.

II. Возникновение термина «эпигенетика»

Под влиянием этих и других подобных работ английский биолог Конрад Хэл Уоддингтон в 1942 году впервые предложил термин «эпигенетика» для обозначения исследований «казуальных механизмов», посредством которых «гены генотипа осуществляют фенотипические эффекты».

В 1957 году Уоддингтон в качестве поясняющей метафоры сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта», представленную на рисунке 1. Суть этого ландшафта состоит в том, что каждая клетка своем развитии проходит стадии от тотипотентной (высшая точка ландшафта), способной становиться любой клеткой, до узкоспециализированной дифференцированной клетки (один из локальных минимумов). Одна из современных проблем эпигенетики - это поиск эффективных путей обратного перепрограммирования клетки из узкоспециализированной до тотипотентной.

Рисунок 1. Эпигенетический ландшафт

Таким образом, еще до открытия ДНК ученые понимали, что не только одни гены ответственны за формирование и развитие особи, но есть и некоторые другие факторы, влияющие на это. Только на тот момент никаких однозначных доказательств или примеров механизмов никто привести не мог.

III. Открытие первых эпигенетических механизмов в 20 веке

После открытия ДНК в 1953 году ученые стали лучше понимать механизмы генетического развития, в обществе возобладала основная догма молекулярной биологии: ДНК → РНК → белок. Ученые стали думать, что в основе всех процессов развития организма лежит именно ДНК и ничто другое. Но в то же время интенсифицировалось появление новых работ, указывающих (или хотя бы намекающих) на то, что за регуляцию фенотипа ответственна не только чистая генетика. Так, еще в 1949 году американский биофизик немецкого происхождения Макс Дельбрюк предположил, что простая пара биохимических цепей реакций, каждая из которых производит в качестве промежуточного вещества ингибитор другого пути, могла бы реализовать систему, способную переключаться между двумя устойчивыми состояниями.

Так, еще в 1950 году Эдгар Стедман и Эллен Стедман предположили, что гистоны могут действовать как общие репрессоры экспрессии генов. За этим последовал долгий период, когда все предполагали, что гистоны являются супрессорными белками, которые пассивно подавляют экспрессию генов. С этой точки зрения активация гена означает просто «сдирание» с него гистонов. Однако в 1964 году Олфри высказал спекулятивное предположение, что с активацией генов могли бы коррелировать ацетилирование гистонов, и что «активный» хроматин не обязательно должен быть лишен гистонов. В последующие за этим годы были идентифицированы иные, чем ацетилирование, модификации (метилирование и фосфорилирование), однако их функциональное значение оставалось неясным. И только в 1996 году Эллис смог доказать, что ацетилирование гистонов связано с контролем экспрессии генов. К середине 1990-х годов начали открывать новые механизмы так называемого гистонового кода, стало ясно что существует ковалентная модификация гистоновых хвостов. Сегодня к их числу относят: фосфорилирование, убиквитирование, сумоилирование, АДФ-рибозилирование, биотинилирование гистонов, изомеризация пролина и многие другие, которые еще предстоит описать.

IV. Крушение концепции гена в 21 веке

Настоящий прорыв в открытии новых эпигенетическихмеханизмов и расширении понимания функционирования ужеописанных начался в начале 21-го века. Существенный вклад в этодело внесли методы тотального секвенирования геномов,позволившие проводить картирование белков.Подробное картирование белков позволило в 2003 годуапустить проект ENCODE, задачейкоторого является поиск и составление исчерпывающего каталога всехфункциональных элементов генома человека, контролирующихэкспрессию генов. Так, если взять случайный фрагмент из такой базыданных, то можно увидеть, что метки образуют относительнонебольшое дискретное количество типов хроматина. Можно выделитьхромосомные домены, где есть определенная координированностьтаких процессов, как транскрипция или, к примеру, репликация. Всеэто позволило сформировать представление о том, что регуляцияэкспрессии генов может осуществляться на разных уровнях.Самым неожиданным и интересным результатом работыпроекта ENCODE сегодня является заключение команды ученых этогопроекта о том, что «восприятие гена в качестве дискретного элементав геноме пошатнулось». Учитывая, насколько общеупотребительнымявляется слово «ген», возникает ощущение, что оно должно означатьчто-то конкретное, поскольку это техническое слово научногопроисхождения.

Сегодня ген все еще остается фундаментально гипотетической концепцией, под которой чаще всего понимают некоторый сегмент или сегменты ДНК, содержащие последовательную информацию, которая используется в качестве поддержки при строительстве белков или других продуктов, выполняющих биологическую функцию. И это понимание стало возможным только благодаря развитию эпигенетики, позволившей нам увидеть, что ДНК - это не чертеж, по которому мы были созданы Богом, а скорее всего лишь фундамент здания или, если хотите, затвердевающая бетонная смесь, которую еще нужно правильно приготовить, очистив от ненужных примесей. В то время как стены, коммуникации, и элементы мебели и декора, формирующие функциональные помещения в здании – это все эпигенетические механизмы, которые взаимосвязаны предельно сложным образом. И именно эти механизмы ответственны за формирование индивидуальности каждого организма, каждой клетки.

V. Клеточное перепрограммирование

Одним из следствий стремительного развития эпигенетических исследований в начале 21 века стало смещение фокуса исследователей с отдельных эпигенетических механизмов на новые области на стыке молекулярной биологии и генетики, результаты которых в основном опираются на открытые и наиболее хорошо изученные эпигенетические механизмы. Такой областью исследований является клеточное перепрограммирование. Многие годы ученые мечтали, что у них появится возможность клонирования в идеальных условиях. Однако для этого необходимо уметь из любой взрослой дифференцированной клетки сделать изначальную тотипотентную клетку, которая сможет потом развиться до нужной клетки. Освоение и развитие методов клеточного перепрограммирования является одним из главных бриллиантов в короне современной эпигенетики.

VI. Развивающийся геном и поведенческая эпигенетика

Cовременные достижения в области эпигенетики позволяют нам по-новому взглянуть на то, что происходит с нашим геномом во время нашей жизни и как окружающая среда и ранний жизненный опыт могут влиять на экспрессию генов в течение всей оставшейся жизни.

Рассмотрим пример изменяющегося генома под действием окружающей среды. Период во время Второй мировой войны под названием Голландская голодная зима. О том времени сохранилось очень много подробных медицинских данных, что позволило ученым объективно оценить влияние количества питания, получаемого беременными женщинами в разные периоды беременности, на здоровье их потомков. Выяснилось, что если мать хорошо питалась в период зачатия и недоедала лишь в последние несколько месяцев беременности, то ее ребенок чаще всего рождался с пониженной массой тела. С другой стороны, если мать получала недостаточное количество питания только в первый триместр, а потом питалась нормально, то в большинстве случае дети рождались с нормальной массой тела. Однако удивительно здесь другое. Малыши, родившиеся с массой тела и ростом ниже нормы, так и оставались маленькими на протяжении всей своей жизни, при этом почти никогда не были склонны к полноте. Стоит отметить, что жили они в хороших условиях и недостатка в еде не испытывали, но так и не смогли преодолеть последствий недоедания в период младенчества. Американский исследователь Алан Джонс в последствии попытался смоделировать эти условия на мышах и пришел к выводу, что прием пищи женщиной во время беременности может повлиять на ее гормоны, что в свою очередь может оказать определенное длительное воздействие на мозге ее детей.

Сегодня уже известно, что многие пищевые продукты содержат компоненты, которые определенным образом влияют на эпигенетические процессы. Почти все женщины знают, что во время беременности очень важно потреблять достаточно фолиевой кислоты. Эпигенетика помогает понять исключительную важность этой кислоты в рационе: ведь всё дело в метилировании ДНК. Фолиевая кислота вместе с витамином В12 и аминокислотой метионином является донором («поставщиком») метильных групп, необходимых для нормального метилирования. Метилирование непосредственно участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем ребенка: и в инактивации Х-хромосомы у эмбриона, и в геномном импринтинге, и в клеточной дифференцировке. Соответственно, принимая фолиевую кислоту, будущая мама имеет неплохие шансы выносить здорового ребенка без отклонений.

Витамин В12 и метионин почти невозможно получить из вегетарианского рациона, так как они содержатся преимущественно в животных продуктах. И дефицит витамина В12 и метионина, вызванный разгрузочными диетами беременной женщины, может иметь для ребенка самые неприятные последствия. Не так давно было обнаружено, что недостаток в рационе этих двух веществ, а также фолиевой кислоты, может стать причиной нарушения расхождения хромосом у плода. А это сильно повышает риск рождения ребенка с синдромом Дауна, что обычно считается простой трагической случайностью. В свете этих фактов ответственность родителей сильно увеличивается, и списывать всё на несчастный случай теперь будет затруднительно.

Также известно, что недоедание и стресс в период беременности меняют в «худшую сторону» концентрацию целого ряда гормонов в организмах матери и плода: глюкокортикоидов, катехоламинов, инсулина, гомона роста и др. Из-за этого у зародыша происходят негативные эпигенетические изменения (ремоделирование хроматина) в клетках гипоталамуса и гипофиза. Чем это чревато? Тем, что малыш появится на свет с искаженной функцией гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы. Из-за этого он будет хуже справляться со стрессом самой различной природы: с инфекциями, физическими и психическими нагрузками и т.д. Вполне очевидно, что, плохо питаясь и переживая во время вынашивания, мама делает из своего будущего ребенка уязвимого со всех сторон неудачника.

Заключение

Современная эпигенетика существенно изменила положения нынешней научной парадигмы. Современные исследования в области эпигенетики достоверно показали нам, что наши эпигенетические состояния являются динамическими, то есть могут изменяться в течение жизни, и не определяются только биологией. Традиционное представление о фундаментальной и неизменной роли ДНК в передаче генетической, фенотипической и поведенческой информации сегодня устарело. Большую, но пока не до конца выясненную роль в этом играют эпигенетические факторы, формируемые нашей окружающей средой и личным прижизненном опытом.

Список литературы

Эпигенетика/ С.Д. Эллис, Т. Дженювейн, Д. Рейнберг - М.: Техносфера, 2010. – 496с.

Эпигенетика/ С. М. Закиян, В.В. Власов, Е. В. Дементьева. - Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2012. - 592 с.

Читая между строк ДНК.Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать все/ П. Шпорк – изд-во Ломоносов, 2016. – 39с.

https://matveychev-oleg.livejournal.com/3133990.html

http://lib.komarovskiy.net/epigenetika-geny-i-koe-chto-sverxu.html

http://vmede.org/sait/?id=msprav_Genetika&menu=msprav_Genetika&page=3

Код для цитирования: Скопировать