X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Группа аномалий, касающаяся числовых изменений хромосом, включает анеуплоидии и полиплоидии (в т.ч. тетраплоидия и триплоидия). Они практически всегда клинически значимы и, как правило, формируются de novo, вследствие геномных мутаций.

Актуальность

Числовые хромосомные аномалии являются одними из наиболее частых генетических нарушений. В целом 10% всех сперматозоидов и 25% всех ооцитов являются анеуплоидными, что приводит к формированию зигот с ХА. Средняя частота числовых хромосомных нарушений у новорожденных составляет 1:400. Примерно 1/6 часть клинически регистрируемых беременностей прерывается спонтанно. Около 50% всех самопроизвольных абортов в первом триместре беременности вызваны хромосомными нарушениями. Эти цифры не включают большое число беременностей, которые остаются незарегистрированными, потому что потеря эмбриона происходит на ранних этапах, вскоре после оплодотворения.

Цель

Рассмотрение механизмов образования геномных мутаций в кариотипе человека.

Задачи

Изучить механизмы образования геномных мутаций в кариотипе человека.

Выяснить изменения в геноме.

Определить к каким заболеваниям приводят те или иные геномные мутации.

Фундаментальные сведения в изменении генома

Анеуплоидия

Анеуплоидия представляет собой изменение (уменьшение - моносомию или увеличение - трисомию) числа хромосом в диплоидном наборе т.е. изменение, не кратное гаплоидному набору (2n + 1, 2n – 1 и т.д.) Анеуплоидия является следствием одного из механизмов:

1) не расхождение хромосом (все хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу; при этом образуется две гаметы: одна из них имеет лишнюю хромосому, а другая - нет).

2) «Анафазного отставания» (в анафазе одна из движущихся хромосом отстает от всех других, что и приводит к ее «дефициту» - анеуплоидии).

Трисомия означает наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе, например:

В 21 паре, приводящее к развитию синдрома Дауна;

В 18 паре, проявляющееся синдромом Эдвардса;

В 13 паре, обуславливающее развитие синдрома Патау;

Моносомия характеризуется наличием только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека (по хромосоме Х) приводит к развитию синдрома Шерешевского - Тернера (45, Х0).

Анеуплоидия является наиболее частой хромосомной патологией. Не менее 5% всех клинически регистрируемых беременностей сопровождается трисомией или моносомией. Большинство анеуплоидий являются причиной нарушения внутриутробного развития и часто приводят к гибели плода на ранних этапах эмбриогенеза. Однако некоторые из них совместимы с живорождением, о них мы сказали немного ранее (трисомии по аутосомам 13, 18, 21, половым хромосомам и моносомия по хромосоме Х).

Анеуплоидии возникают в результате ошибок сегрегации хромосом в мейозе или митозе. К этим ошибкам относятся нерасхождение гомологичных хромосом в первом делении или сестринских хроматид во втором делении мейоза, преждевременная сегрегация хроматид в первом мейозе и нарушения кроссинговера. Доказано, что более 90% случаев анеуплоидий являются следствием мейотического нерасхождения хромосом у женщин. Риск числовых хромосомных нарушений во многом зависит от возраста матери.

Полиплоидия

Полиплоидия означает увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т. д.). Причинами этого чаще всего являются двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к летальным исходам.

Не только отдельные хромосомы, но и целые хромосомные наборы могут отличаться от нормального числа. Полиплоидии являются причиной внутриутробной гибели эмбрионов и плодов в 20-25% случаев, большая доля которых приходится на триплоидии (17-18%). Триплоидии и тетраплоидии в основном наблюдаются в кариотипе плода при проведении пренатальной цитогенетической диагностики, так как эти мутации являются летальными и крайне редко приводят к живорождению.

Полиплоидии являются случайными событиями, возникающими вследствие различных ошибок в период оплодотворения. Основным механизмом формирования триплоидии является диспермное оплодотворение. Также триплоидия может образоваться в результате слияния гаплоидной и диплоидной гамет. При таком механизме диплоидия в гамете может быть следствием нерасхождения целых хромосомных наборов в мейозе. Редким механизмом формирования триплоидного кариотипа является эндорепликация одного из родительских геномов в зиготе.

Тетраплоидии возникают вследствие нарушений цитокенеза при дроблении бластомеров. Кроме того, причиной возникновения тетраплоидии может стать оплодотворение двух диплоидных гамет или оплодотворение яйцеклетки тремя гаплоидными сперматозоидами. Тетраплоидия – это летальная мутация на 16 организменном, но не на клеточном уровне. Известно, что ряд клеток (гепатоциты, кардиомиоциты, клетки эпителия мочевого пузыря и трофобласта плаценты) могут иметь не только тетраплоидный хромосомный набор, но и более высокие степени полиплоидизации. Тетраплоидия при вариантах кариотипа 92, XXXX, 92, XXYY, и триплоидия при вариантах кариотипа 69, XYY и 69, XXX являются летальными мутациями.

Виды болезней, вызываемых изменениями в геноме

Основными критериями дифференцировки являются:

1)Вид мутантных клеток и, следовательно, вклад наследственных факторов.

2)Вклад факторов среды. В зависимости от вида первично пораженных клеток выделяют следующие группы болезней:

вызванные мутациями в половых клетках или «гаметические», т. е. наследственные болезни (например, фенилкетонурия, гемофилии). Эти болезни передаются по наследству;

обусловленные мутациями в соматических клетках или «соматические» (например, опухоли, некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти заболевания не передаются по наследству от одного организма другому;

вызванные комбинацией мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).

Представление о летальных, сублетальных и гипогенитальных болезнях, вызванных изменениями в геноме.

Летальные болезни характеризуются такими изменениями в геноме, которые вызывают гибель плода во время внутриутробного развития (например, при моносомии по аутосомам, гаплоидии, при большинстве полиплоидий).

Сублетальные болезни вызываются генетическими отклонениями, приводящими к гибели индивида до периода его полового созревания и возможности иметь потомство (например, наследственные иммунодефициты типа агаммаглобулинемии швейцарского типа, синдром Луи-Бар, некоторые гемофилии).

Гипогенитальные болезни сочетаются с бесплодием (например, синдромы Шерешевского–Тернера, Клайнфельтера). В зависимости от роли наследственности и среды в возникновении заболеваний выделяют четыре их группы:

1) собственно наследственные болезни (являются следствием мутаций);

2) экогенетические болезни (развиваются вследствие мутаций под влиянием специфического фактора среды);

3) болезни генетической предрасположенности (вклад генетических изменений как факторов риска очевиден);

4) болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным, т. к. вклад генетических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным).

Наследственные болезни. Причинами их являются мутации в гаметах (генные, хромосомные, геномные). Эти болезни характеризуются относительно высокой пенетрантностью мутантного гена. Факторы внешней среды существенно не влияют на возникновение, но могут модифицировать их клиническое течение. Примерами таких заболеваний могут быть моногенные (фенилкетонурия, гемофилии A и B, мукополисахаридозы, галак- тоземия, гемоглобинопатии) и хромосомные формы патологии (синдромы Дауна, Шерешевского–Тернера, Клайнфельтера, трисомии X).

Экогенетические болезни. Возникают при действии на организм только определенного (специфического) фактора среды, вызывающего генные мутации. Примеры: анемия у индивидов, гетерозиготных по HbS при снижении pO2 во вдыхаемом воздухе; постанестетическое апноэ под влиянием суксаметония из группы деполяризующих миорелаксантов периферического действия; гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов (при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Болезни генетической предрасположенности (многофакторные болезни) развиваются только под действием множества факторов внешней среды на организм, предрасположенный к этим заболеваниям. Необходимым условием их развития является генетически детерминированная предрасположенность индивида к ним. Степень предрасположенности у различных индивидов может быть разной: слабой, умеренной или высокой. В связи с множеством факторов, вносящих вклад в развитие заболевания, эти болезни называют также многофакторными. Примеры: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, псориаз, шизофрения, язвенная болезнь желудка.

Болезни, вызываемые факторами среды. Причинами их являются воздействия факторов внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные; физической, химической и биологической природы). При этом генетические факторы не влияют на возникновение болезни, но определяют особенности ее течения (возможность осложнений, выраженность адаптивных реакций, степень резистентности организма, эффективность лечения и др.). Примеры: большинство инфекционных болезней, многие травмы и посттравматические состояния; болезни, вызванные химическими агентами, в т. ч. лекарственными средствами.

Список литературы

Литвицкий П. Ф. «Наследственность, изменчивость и патология» Вопросы современной педиатрии /2012/ том 11/ № 3, 21-22 с.

Миньженкова М. Е. «Метафазная сравнительная геномная гибридизация в диагностике хромосомного дисбаланса» Диссертация на соискание ученой степени к.м.н.: 03.02.07 / фед. гос. бюджет. учреждение «Медико-генетический научный центр» РАМН. - Москва, 2014, 14-16 с.

Код для цитирования: Скопировать