X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Актуальность. Болезнь Вильсона-Коновалова (или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

Актуальность проблемы болезни Вильсона — Коновалова обусловлена трудностью своевременной диагностики, прогрессирующим течением при отсутствии терапии, высокой инвалидизацией больных.

Цель: изучить развитие болезни Вильсона, ее этиологию, частоту встречаемости и

патогенез, а также лечение.

Задачи:

Проанализировать этиологию и встречаемость болезни

2) Изучить патогенез и клиническую картину болезни

3) Рассмотреть лечение болезни

4) Разобрать мониторинг терапии и прогноз

Этиология и встречаемость

Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) -относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

В основе лежит аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди; ген расположен в длинной части хромосомы 13. Распространенность в различных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1 %.

Патогенез

Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена представляет собой катионтранспортирующий Р-тип АТФазного протеина. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению её в гепатоцитах.

С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова - только 0.2-0.4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме.

При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит её депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5 % больных определяется нормальный уровень церулоплазмина. При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение её с мочой.

Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е.

Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи.

Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори.

Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни.

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

-брюшная

-ригидно-аритмогиперкинетическая

-дрожательно-ригидная

-дрожательная

-экстрапирамидно-корковая

Клиническая картина болезни

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных — с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма болезни Вильсона развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма болезни Вильсона манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма болезни Вильсона возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.

Экстрапирамидно-корковая форма болезни Вильсона встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Лечение

Диета. [(3) 35c.]

Назначается диета, направленная на уменьшение поступления меди в организм:

– исключаются продукты с высоким содержанием меди (необработанная пшеница, арахис, орехи, бобы, горох, фасоль, грибы, ракообразные, моллюски, шоколад, печень, почки);

– используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди;

– не рекомендуется применение медных контейнеров или посуды для приготовления и хранения пищи и напитков.

В целом, диета характеризуется как молочно-растительная с исключением продуктов, содержание меди в которых превышает 0,5 мг/100 г.

Лекарственная терапия.[(3) 36-39c.]

D-пеницилламин. Он оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: усиливает экскрецию меди с мочой путем образования с ней хелатных комплексов, индуцирует синтез и переводит внутриклеточную медь в неактивное состояние

Триентин применяется как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. Он обеспечивает усиленную экскрецию меди с мочой путем формирования хелатных комплексов с медью. Препарат плохо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте

Цинк. Его применение основано на двух механизмах: способности блокировать кишечную абсорбцию меди и увеличивать синтез протеина богатого цистеином, который является эндогенным хелатором металлов

Другие препараты. Антиоксиданты, преимущественно витамин Е, могут играть роль в дополнительном лечении. Сывороточные и печеночные уровни витамина Е были снижены при болезни Вильсона. Добавление витамина Е к терапии приводило к улучшению симптомов заболевания.

Трансплантация печени.[(3) 39c.]

Показаниями трансплантации печени при болезни Вильсона

служат:

– фульминантная печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией

– прогрессирование печеночной недостаточности на фоне декомпенсированного цирроза печени

Трансплантация гепатоцитов. Критическое ограничение – обеспечение устойчивого и надежного источника человеческих гепатоцитов.

Генная терапия.

К недостаткам метода на сегодняшний день относятся преходящий характер экспрессии трансгена (несколько дней) и низкая частота трансфекции. Вместе с тем, не все гепатоциты нуждаются в метаболической коррекции.

Лечение в специальных клинических ситуациях. [(3) 41-42c.]

Бессимптомные пациенты.

У бессимптомных или пресимптомных больных, выявленных путем семейного скрининга, лечение хелатирующими препаратами (D-пеницилламин или цинком является эффективным в предотвращении симптомов или прогрессирования заболевания. У пресимптомных детей младше 3 лет более предпочтительно назначение солей цинка.

Поддерживающая терапия.

Преимущества длительного приема цинка заключаются в более селективном удалении меди из организма по сравнению с D-пеницилламином или триен-тином и более низком количестве побочных эффектов.

Декомпенсированный цирроз печени.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени (гипоальбуминемия, коагулопатия, асцит), но без энцефалопатии должны лечиться хелатором

в комбинации с цинком.

Острая печеночная недостаточность.

При острой печеночной недостаточности вследствие болезни Вильсона для сохранения жизни пациентов показана трансплантации печени.

Беременность.

Известно, что прерывание лечения во время беременности ведет к развитию острой печеночной недостаточности. Наоборот, применение хелаторов и солей цинка связано с положительными исходами беременности как для матери, так и для плода.. У женщин с болезнью Вильсона, леченных D-пеницилламином во время беременности, наблюдалось 122 рождений с 119 нормальными новорожденными терапия триентином или цинком во время беременности также безопасна.

Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться. Рекомендуемые дозы D-пеницилламина во время беременности составляют 25-50 % дозы до беременности. . Если планируется кесарево сечение, то за 6 недель до него и на весь срок заживления послеоперационной раны доза D-пеницилламина снижается до 250 мг/сут.. Кормление грудью на фоне терапии хелаторами не рекомендуется Необходимо помнить, что D-пеницилламин выводится с молоком и может повредить новорожденному.

Мониторинг терапии

Целью мониторинга терапии является подтверждение клинического и биохимического улучшения, комплайна терапии и своевременного обнаружения побочных эффектов. Более частый мониторинг требуется во время начальной фазы лечения, Физикальное обследование должно включать поиск симптомов патологии печени, неврологическое обследование, тщательный осмотр кожи. Лабораторный мониторинг включает показатели билирубина и печеночных ферментов, тесты синтетической функции печени, маркеры метаболизма меди Пациенты, принимающие D-пеницилламин или триентин, должны иметь экскрецию меди в пределах 200-500 мкг/сут (3-8 мкмоль/сут). В случаях использования препаратов цинка экскреция меди с мочой не превышает 75 мкг/сут.

Назначение цинка не требует контроля общих анализов крови или мочи. Основные его побочные эффекты в виде чувства жжения в эпигастрии, тошноты

Прогноз

Прогноз при болезни Вильсона в отсутствие лечения неблагоприятный. Большинство пациентов умирает от печеночных причин, и лишь небольшая часть летальных исходов связана с осложнениями прогрессирующей неврологической симптоматики. С открытием хелатирующей терапии и трансплантации печени выживаемость возросла, хотя она не оценивалась проспективно. В целом, прогноз зависит от тяжести печеночной или неврологической патологии и приверженности к терапии . Пациенты с неврологической формой заболевания имеют лучший прогноз по сравнению с печеночной формой, однако неврологические симптомы частично подвергаются регрессу на фоне лечения и могут ухудшаться в начале терапии.

Заключение

Таким образом, мы изучили такое заболевание, как болезнь Вильсона. Выяснили, что данное заболевание возникает в результате наследственного нарушения обмена меди в человеческом организме, при котором данный минерал накапливается в различных органах (например, в головном мозге или печени), что приводит к нарушению их функций и патологическим изменениям в них. Для болезни характерен клинический полиморфизм. Диагностика базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена, также собирается генетический анамнез. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания. Лечение болезни Вильсона-Коновалова носит симптоматичный характер и в его основу входит снижение запасов меди в организме и уменьшение её поступления с продуктами питания. Прогноз заболевания считается благоприятным при своевременном диагностировании и лечении болезни.

Список литературы

С.Д. Подымова. Болезни печени: Руководство. - 4 издание, переработанное и дополненное. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 768 с.

. Т.М. Игнатова. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза. Врач, 2004, № 12

Журнал: Вестник молодого ученого №2 (9) 2013. Стр 35-44. Болезнь Вильсона: общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз.

Код для цитирования: Скопировать