ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФКУ - Студенческий научный форум

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФКУ

 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Введение

Фенилкетонурия (ФКУ) – довольно редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислот. Организм больного фенилкетонурией человека не способен расщеплять аминокислоту фенилаланин, которая поступает с белковой пищей. В результате этого, в тканях накапливаются соединения, отравляющие нервную систему и головной мозг в частности. Развивается умственная отсталость (малоумие), вплоть до идиотии. В связи с этим болезнь получила и другое название – фенилпировиноградная олигофрения.

Вопрос, касающийся данного заболевания, действительно актуален в наше время, ведь от ФКУ страдает достаточно большое количество людей. В разных странах частота этого заболевания отличается в разы. Среди больных количество девочек почти в два раза превышает количество мальчиков.

Однако из всех наследственных заболеваний фенилкетонурия, единственное, которое удается полностью нейтрализовать. Сегодня ребенка, рожденного с признаками ФКУ, можно вырастить абсолютно здоровым.

В данной работе мы ставим следующую цель – изучить методы лечения и диагностики ФКУ.

Задачи:

-изучить историю открытия ФКУ

-определить частоту встречаемости данного заболевания, тип наследования

-изучить патогенез, этиологию, проявления ФКУ в человеческом организме

-рассмотреть различные методы лечения и диагностики ФКУ

-изучить проявления ФКУ в период беременности

-сделать вывод о полученной информации

История

Впервые фенилкетонурия была обнаружена норвежским врачом Иваром Асбьорн Феллингом (Ivar Asbjørn Følling) в 1934 году, когда он заметил, что гиперфенилаланинемия (HPA) вызывает задержку психического развития. В Норвегии, фенилкетонурия, известная под названием болезнь Феллинга. Д-р. Феллинг был одним из первых врачей, которые начал применять детальный химический анализ при изучении заболевания. Его осторожность и точность при проведении анализа мочи больных брата и сестры, привели к тому, что многие другие врачи (которые работали неподалеку от Осло), стали обращаться к нему с просьбой проанализировать состав мочи их пациентов. При проведении этих исследований, он обнаружил в моче восьми пациентов одно и то же вещество. Для анализа найденного вещества необходимым было проведение более основательного исследования и элементарного химического анализа. Проведя различные опыты, Феллинг выявил наличие реакций, характерных для бензальдегида и бензойной кислоты, что позволило ему предположить, что исследуемое вещество содержит бензольное кольцо. Дальнейшая проверка показала, что температура плавления исследуемого вещества - такая же как у фенилпировиноградной кислоты, что указывало именно на ее наличие в моче. Так, тщательные исследования этого ученого вдохновили многих других исследователей проводить аналогичные детальные исследования при изучении других расстройств.

Фенилкетонурия (ФКУ) - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот. Эта болезнь характеризуется дефицитом печеночного фермента фенилаланин гидроксилазы (другое название которого фенилаланин-4-монооксигеназы). Этот фермент катализирует превращение аминокислоты фенилаланина ('Phe) на тирозин. При дефиците фенилаланин гидроксилазы, фенилаланин не расщепляется, а накапливается и превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая, при этом заболевании обнаруживается в моче.

Частота встречаемости

Частота встречаемости в различных популяциях зависит от вида мутации в гене. Она может разниться от 1:5 000 000 до 1:6 000 000 в Ирландии, в Японии частота встречаемости – 1:2 000 000, в Европе – 1:10 000. Среди общего числа больных с олигофренией ФКУ выявлялась в 1 проценте случаев, причём чем тяжелее было состояние, тем вероятнее проявлялась ФКУ.

Генетические аспекты ФКУ

• Ген фенилаланингидроксилазы включает в свой состав 13 экзонов, протяженностью 90000 пар оснований.

• Протяженность экзонов колеблется от 57 пар нуклеотидов (9-ый экзон) до 892 нуклеотидов (13-ый экзон).

• Ген высокоинтронирован, размер интронов варьирует от 1000 пар нуклеотидов (7-ой интрон) до 23500 пар нуклеотидов (3-й интрон). Если на долю кодирующей части гена приходится 2400 пар нуклеотидов, то интроны состоят из 85000 нуклеотидов. Отношение кодирующей части к некодирующей части ДНК гена ФАГ самое низкое среди изученных эукариотических генов.

Тип наследования ФКУ - аутосомно-рецессивный.

Этиология

Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.

Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.

Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты.

Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.

Патогенез

В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.

Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов - фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.

Симптомы

Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.

Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.

У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.

Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко - врожденные пороки сердца, вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы.

Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет.

При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным.

Скрининг-тест проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.

Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.

Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии, амниоцентеза, кордоцентеза).

Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение

Режим амбулаторный, госпитализация показана для коррекции диеты в случае нестабильной концентрации фенилаланина плазмы.

При атипичных формах фенилкетонурии (2 и 3) даже строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина плазмы не приводит к предупреждению тяжёлых неврологических нарушений.

Главным способом лечения ФКУ является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм пищевого белка и фенилаланина до минимальной возрастной потребности.

Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с момента подтверждения диагноза классической ФКУ.

Как альтернатива диетотерапии предложен метод лечения больных дополнительным введением аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина и валина), а также тирозина и триптофана. Такой способ эффективно снижает содержание фенилаланина в тканях организма (ЦНС) за счет конкурентного ингибирования транспортных систем (Прекунил). В большинстве стран это лечение предлагается после 18 лет при невозможности дальнейшего поддержания малобелковой диеты.

Лекарственная терапия

• Ноотропные препараты

• Белковые гидролизаты и аминокислотные смеси

• При атипичных формах может быть эффективно введение дигидробиоптерина внутрь

• Необходима дополнительная коррекция вторичных нейромедиаторных расстройств. В связи с этим целесообразно в комплексе лечения детей включать лекарства с промедиаторным действием (ДОФА, наком, мадопар).

Генотерапия

Кроме диетотерапии, возможен альтернативный путь лечения фенилкетонурии путем генотерапии. Из 3-х основных шагов, требуемых для генотерапии при фенилкетонурии, два выполнены: получена кДНК, обеспечивающая экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана гидроксилаза-дефицитная животная модель. Векторы для эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки. Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время, не сохраняются в организме больше нескольких недель из-за иммунного ответа.

Психологическая поддержка

Не известно ни одной работы, где бы прогноз нормального интеллектуального развития детей с леченой ФКУ подтвердился бы для всей исследуемой группы - только большая или меньшая ее часть достигала уровня возрастной нормы.

При общей оценке уровня интеллекта обычно используют условную шкалу, соответствующую общепринятым градациям отставания в умственном развитии

• норма

• задержка психического развития

• дебильность

• идиотия

Вопрос, достигает ли хотя бы часть детей, получивших наиболее эффективное, по мнению врачей, лечение, уровня полной умственной реабилитации, следует считать открытым.

Дошкольники с леченой ФКУ обладают характерными особенностями при выполнении интеллектуальных операций

• слабое развитие внутреннего плана действий

• локальное нарушение пространственных представлений

• трудности распределения и концентрации внимания

Психическое развитие этих детей невозможно рассматривать в отрыве от социальной ситуации, в которой они находятся и в которой они формируются как личность. Жизнь детей, у которых обнаружена ФКУ, с самого раннего возраста проходит под знаком соблюдения диеты. Соблюдением диеты озабочена вся семья больного. Вокруг этого строится и общение с ребенком - ему внушают, что можно есть, а что нельзя и почему. В семье он оказывается на положении больного, которому дозволено больше, чем другим, что, несомненно, сказывается на его психическом облике.

В силу необходимости соблюдать диету ребенок с леченой ФКУ не может быть помещен в дошкольное учреждение общего типа, и потому подавляющее большинство детей воспитывается дома. Поглощенные соблюдением диеты, что, действительно, требует затраты многих сил и средств, родители больных детей значительно меньше внимания уделяют их психическому развитию. Многие личностные особенности детей с леченой ФКУ являются прямым следствием воспитательных установок родителей, т. е. их верой во всемогущество лечения в ущерб воспитанию и обучению. Подготовка этих детей к школе требует преодоления негативных личностных реакций, формирования у них познавательных интересов, целенаправленности и настойчивости.

Беременность и ФКУ

Если беременность наступает у женщин с ФКУ, не получающей адекватного диетического лечения, развивающийся плод повреждается. У новорожденного выявляются неврологические симптомы и врожденные пороки. Высокие уровни фенилаланина токсично действуют на мозг плода. Хотя ребенок и не болеет фенилкетонурией, но он повреждается аномальными метаболитами матери. Это явление получило название «материнская фенилкетонурия» Более 90% детей, рожденными матерями с нелеченной ФКУ, имеют умственную отсталость, микроцефалию, пороки сердца, задержку внутриутробного развития плода. Диетическое лечение таких детей бесполезно, так как они не страдают фенилкетонурией.

Поражение плода при ФКУ:

• Врожденные пороки сердца

• Аномалии развития головного мозга

• Внутриутробная и послеродовая задержка роста

• Широкая переносица с вывернутыми ноздрями

• Неврологические симптомы

Женщина, страдающая ФКУ, должна находиться на жесткой ограничительной диете как минимум за год до наступления беременности, в течение всей беременности и грудного вскармливания. Это позволит повысить шансы на рождение здорового ребенка.

Вывод

Таким образом, в данной работе мы познакомились с таким наследственным заболеванием, как фенилкетонурия (ФКУ). Действительно, знания о данном заболевании очень важны для врачебной практики, так как ФКУ встречается относительно часто, и информация о генетических аспектах этого заболевания, патогенезе, этиологии и проявлениях его в нашем организме помогает врачу в выборе диагностирования и дальнейшего лечения ФКУ.

Своевременная диагностика фенилкетонурии позволяет вовремя начать диетотерапию, избежать серьезных последствий для здоровья ребенка и снизить экономические издержки, связанные с социальной реабилитацией при поздней диагностике ФКУ.

Для этого необходимо:

• 100% охват скринингом новорожденных детей

• Выявление семей риска и проведение в них медико-генетического консультирования с использованием ДНК-диагностики, для подтверждения носительства мутации

• Использование пренатальной диагностики в семьях риска

• Для полноценного развития ребенка, необходимо наличие грамотных специалистов по диетотерапии ФКУ, психологической и нейрореабилитации

• Необходимо создание в регионах специализированных центров и ассоциаций родителей, имеющих детей с ФКУ

• Обязательное условие проведения адекватной диеты – гарантированное обеспечение больных препаратами малобелкового и безфенилаланинового питания

• Необходима государственная поддержка компаний, поставляющих на рынок специализированные диетические продукты для лечебных целей.

Список литературы:

  1. http://www.vmeste-so-vsemi.ru/wiki/Фенилкетонурия#.D0.9C.D0.B5.D1.82.D0.BE.D0.B4.D1.8B_.D0.B8.D1.81.D1.81.D0.BB.D0.B5.D0.B4.D0.BE.D0.B2.D0.B0.D0.BD.D0.B8.D1.8F

  2. http://www.allergyfree.ru/category/info/phenylketonuria.html

  3. http://www.laboratorii.ru/fenilketonuria/

  4. https://www.polismed.com/articles-fenilketonurija-fku-prichiny-simptomy-diagnostika.html

  5. http://vse-pro-geny.ru/ru_disease_5_Phenilketonyria_Фенилкетонурия-ФКУ.html

  6. http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/children/phenylketonuria

  7. Литвицкий П. Ф. Моногенные формы патологии, наиболее часто встречающиеся в клинической практике — Фенилкетонурия // Клиническая патофизиология: учебник. — М.: Практическая медицина, 2015.

Просмотров работы: 920