X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Актуальность исследования.

На сегодняшний день лейкозы – одно из самых распространенных онкологических заболеваний у детей, с высокой летальностью. На долю острых лейкозов приходится более 35% среди всех неоплазий, с частотой 5 на 100 000 населения [1].

В наше время достигнуты значительные успехи в лечении лейкозов у детей, но несмотря на это ученые всего мира занимаются изучением этиопатогенеза, что позволяет разрабатывать наиболее точные методы диагностики и целевой терапии пациентов с острыми лейкозами.

Цель: изучить этиологию и патогенез острых лейкозов по данным литературы, проанализировать результаты современных научных исследований по этой проблеме.

Лейкоз – это клональное неопластическое заболевание системы гемопоэза. Всем лейкозам свойственны: безудержная пролиферация, омоложение кроветворных клеток с задержкой их дифференцировки, и метаплазия кроветворной ткани [2]. Следует отметить, что острый лейкоз не может перейти в хронический, а хронический в острый. До настоящего времени этиология лейкозов точно не установлена. Ведущую роль в развитии лейкозов у детей играют химические вещества (бензол), ионизирующая радиация, наследственные заболевания (синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Шерешевского-Тернера). Среди наследственных факторов наиболее частым является синдром Дауна, при котором риск развития острых лейкозов в 20 раз выше, чем у здоровых детей [1]. Существует несколько теорий возникновения онкологических заболеваний:

Вирусогенетическая теория Зильбера Л.А. 1944г., согласно которой вирус вводит свою генетическую информацию в клетки организма, изменяя их ДНК.

Онкогенная теория, которая базируется на мутации протоонкогена (обычный ген клеток, регулирующий клеточный рост и дифференцировку). После активации протоонкогена и его превращения в онкоген развиваются опухоли.

Клоновая теория Воробьева А.И. 1964г., в основе которой лежит хромосомная мутация в одной из кроветворных клеток с ее последующим размножением и образованием клона патологических клеток с предрасположенностью к опухолевой трансформации.

Генетическая теория. В пользу этой теории говорят случаи семейных и врожденных лейкозов, а также заболевание однояйцевых близнецов. При подтверждении диагноза острого лейкоза проводится количественное определение экспрессии генов PRAME и WT1 [5].

Патогенез лейкозов формируется по принципам, характерным для всех опухолевых процессов. Вначале происходит гиперплазия – неконтролируемые рост и размножение клеток, затем анаплазия – потеря клеткой способности к дифференцировке и созреванию. В дальнейшем происходит метаплазия – за счет разрастания опухолевых клеток происходит постепенное вытеснение и замещение нормального ростка кроветворения. В последующем в опухолевой клетке происходят повторные мутации и отбор автономных субклонов, который приводит к прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета). Этот процесс сопровождается комбинацией синдромов недостаточности костного мозга: геморрагическим, анемическим, ДВС-синдромом [7]. А так же происходит специфическое поражение: признаки интоксикации организма, пролиферативный синдром (лимфоаденопатия), поражение ЦНС (нейролейкемия), инфильтрация десен лейкозными клетками [5, 6].

Классификация острых лейкозов по цитогенезу:

Лимфобластный

Миелобластный

Монобластный

Эритромиелобластный

Миеломонобластный лейкоз

Мегакариобластный

Недифференцированный.Также существует Fab-классификация, по которой все острые лейкозы делятся на лимфобластные и нелимфобластные [1].

В течении острого лейкоза выделяют 3 стадии:

1 стадия – атака. Вначале характеризуется неспецифическими проявлениями заболевания. Такими как слабость, недомогание, потеря аппетита, снижение активности, частые инфекционно-воспалительные заболевания. Затем появляются специфические симптомы (сыпь, гингивит, кровотечения, выпадение волос, боли в мышцах и костях). Для этой стадии характерны изменения в костном мозге. В миелограмме обнаруживается более 20% бластных клеток, а в периферической крови феномен «лейкемического провала» - отсутствие промежуточных форм лейкоцитов.2 стадия – ремиссия (полная, неполная). При полной ремисси – в миелограмме бластных клеток менее 5%, при неполной – нормализация всех показателей гемограммы, но в миелограмме обнаруживается менее 20% бластных клеток. 3 стадия – рецидив (первый, повторный). Характеризуется нормальными показателями гемограммы, поэтому эту стадию возможно диагностировать только по анализу миелограммы [4].

В 2015 году на базе института Сэнгера и Института исследований рака (Лондон) было проведено исследование, в ходе которого у людей, больных лейкозом, было обнаружено наличие генетической мутации – слияние двух генов (качественное изменение) ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) или ошибки их перегруппировки (количественное изменение).

Оба гена играют критическую роль в нормальном гемопоэзе, а их слияние или перегруппировка повышают вероятность развития заболевания [3].Данная мутация возникает еще в период внутриутробного развития плода. Исследование также показало, что сам по себе гибридный ген не вызывает заболевания, а только в случае нарушений в работе иммунной системы в организме ребенка с мутантным геном. Данное исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, является первым свидетельством того, что врожденная мутация генов ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) может спровоцировать онкологические заболевания [9]. Химерный ген ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) обнаруживается в 25% случаев детского В-клеточного лимфобластного лейкоза (наиболее распространенный вариант острых лейкозов у детей). На сегодняшний день считается, что химерный ген ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) является маркером благоприятного прогноза заболевания, а также длительной ремиссии у пациентов. Поэтому его диагностика крайне важна. Ведущий диагностический метод – полимеразная цепная реакция (ПЦР). Используются 2 типа ПЦР-мишеней:

Специфические для лейкемии области с точки зрения контрольной точки хромосомных перегруппировок (транслокации, делеции, инверсии).

Соединительные области специфичных для клона генов опухолевых клеток [8].

Результаты проведения ПЦР анализируются с помощью программного обеспечения и строится график накопления продукта амплификации ДНК-калибраторов в пробирках с ПЦР-смесью. Полученные значения используются для расчета нормализованной концентрации копий гена ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) в исследуемых и контрольных образцах.

На сегодняшний день основными методами лечения являются полихимиотерапия, лучевая терапия. Чем раньше ставится диагноз, тем успешнее будет лечение и благоприятнее прогноз. При своевременном и правильном лечении ремиссия достигается в течение 4-6 недель. Затем требуется консолидация ремиссии – 2-3 курса полихимиотерапии. После чего проводится поддерживающая противорецидивная терапия еще в течение не менее 3-х лет. Для предотвращения рецидива острого лейкоза возможно провести трансплантацию костного мозга после предварительного проведения полихимиотерапии и тотального облучения. При рецидиве заболевания шансы на выздоровление резко снижаются [4]. Ученые всего мира провели ряд клинических испытаний таргетных препаратов для лечения острых лейкозов, многие из которых уже одобрены и используются в медицинской практике. Это препараты моноклональных антител против антигена CD33 и CD22 - инотузумаб озогамицин, гемтузумаб, ингибиторы фарнезилрансферазы, блокатор присоединения к клеточной мембране белков Ras - зарнестра, ингибитор протеосом - бортезомиб, агенты гипометилирования – зебулярин и децитабин, ингибитор гистондеацетилазы - вальпроевая кислота.

Безусловно, открытие гена ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) - настоящий прорыв в медицине. Установив генетическую природу лейкозов, ученые получили возможность разработать новые таргетные препараты, которые будут избирательно поражать злокачественные клетки и не затрагивать здоровые системы организма. На основании исследования поломки генов станет возможным назначать пациенту наиболее эффективное лечение, которое приведет к максимуму оптимальных результатов и минимуму побочных действий.

Литературные источники:

Вильчевская Е.В. Острый лейкоз у детей / Вильчевская Е.В., Коломенская С.А., Марченко E.H. // Журнал Здоровье ребенка. - 2013. – № 2. – С. 113-117.

Зуховицкая Е.В. Острые лимфобластные лейкозы / Зуховицкая Е.В., Фиясь А.Т. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета - 2015. – №3. - С. 12-17.

Наседкина Т.В. Разработка тест-систем для идентификации структурных перестроек генома опухолевых клеток и молекулярно-генетических характеристик пациента, определяющих выбор терапии и прогноз при острых лейкозах у детей / Наседкина Т.В. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2016. – 13-15с.

Пискунова О.В. Симптомы лейкоза у детей, диагностика и лечение. Причины и последствия лейкемии / Пискунова О.В. // Журнал для женщин – 2017. - №28. – С. 14.

Плотникова С.В. Прогностическая значимость маркеров системного воспаления при острых лейкозах / Плотникова С.В. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Уфа, 2015. – С. 11-12.

Шиффман Ф.Дж., Пер. с англ. Н.Б. Серебряная, В.И. Соловьев «Патофизиология крови»: монография, Изд-во Бином, 2016. - 371-374 с.

Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

Nicola Gökbuget, Summary of Selected Abstracts, Acute lymphoblastic leukemia. // Clinical Results from Oral Presentations – 2013. – №9. – С. 11-12.

Zhang, M.Y. et al. Germline ETV6 mutations in familial thrombocytopenia and hematologic malignancy. // Nature Genetics. - 2015. – № 47. - С. 180–185.

Код для цитирования: Скопировать