КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ НОВОРОЖДЕННЫХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА - Студенческий научный форум

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ НОВОРОЖДЕННЫХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

Исмаилова М.А.1Ходжамова Н.К.1Азимова Н.Ш.1Адашвоева М.А.1
1Ташкентский Педиатрический медицинский институт
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФЖ – физиологическая желтуха

ГБН – гемолитическая болезнь новорожденных

ЖММ – желтуха от материнского молока

ЖГВ – желтуха грудного вскармливания.

Rh – резус фактор

Абс - абсолютное значение

АлАт – аланин амионо трансфераза.

АсАт – аспартат амино трансфераза

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВУИ – внутриутробное инфицирование

ДД – доношенные дети

КС – кесаревосечение

МЗРУз - Министерство здравоохранения республики Узбекистан.

НБ – непрямой билирубин, неконъюгированный или свободный

НД – недоношенные дети

НМТ – низкая масса тела.

ОБС – общий билирубин сыворотки

ОНМТ – очень низкая масса тела.

ПБ – прямой билирубин, конъюгированный или связанный

ПРОО – преждевременный разрыв околоплодных оболочек.

СДР – синдром дыхательных расстройств

ФТ – фототерапия

ХВГП – хроническая внутриутробная гипоксия плода

ЭНМТ – экстремально низкая масса тела

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Гипербилирубинемия является одним из наиболее часто встречающихся патологических состояний периода новорожденности. Частота встречаемости этого феномена в настоящее время растет во всем мире, становясь почти универсальной. По данным различных авторов частота патологической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных составляет 25 - 65%, а у недоношенных 70 — 90% [Яцык Г.В., Белеева И.А., 2008; Меredith L. Porer., 2012; D.S. Seidman, J. Moise, Z. Ergaz et al., 2013].

Гипербилирубинемия новорожденных привлекает внимание педиатров не только в связи с высокой ее частотой среди новорожденных. Избыточное накопление билирубина в крови новорожденного вследствие несовершенства системы очищения от пигмента опасно для ребенка, так как может вызвать поражение центральной нервной системы и другие, не менее опасные осложнения и последствия [Щодрин О.Г., 2010; Dennery P.A., 2009; J.F. Watchko, M.J. Daood, M. Biniwale et al., 2012].

Несмотря на многолетний период клинических экспериментов и исследований, неонатальная гипербилирубинемия продолжает быть терапевтической дилеммой для практикующих врачей.

Установленный исследователями антиоксидантный потенциал билирубина привел к дебатам по поводу времени и терапевтических вмешательств. Вопрос о максимальном безопасном уровне билирубина для здорового доношенного ребенка также остается открытым и вносит свои коррективы в тактику лечения [Uko E.K., 2014].

Существенные различия в подходах к лечению желтух новорожденных в неонатальных центрах мира свидетельствуют о том, что понимание биологии неонатальной гипербилирубинемии до сих пор остается неполным, и необходимы дальнейшие исследования в этой области для подведения более мощной биологической основы лечению [P.A. Nair, S.M. Khusaiby et al., 2013; A. Dzinovic, S. Heljic, H. Maksic, Z. Hrnjic, 2012].

Таким образом, на основании вышеизложенного, изучение клинических и биохимических показателей при гипербилирубинеимии различного генеза у новорожденных является актуальной проблемой.

Цель исследования: оценка особенностей развития, течения и исходов неонатальных желтух, в зависимости от гестационной зрелости и видов вскармливания.

Задачи иследования:

1. Выявить материнские и неонатальные факторы риска возникновения ранних и поздних гипербилирубинемий у новорожденных.

2. Изучить в динамике характер лабораторно-биохимических показателей крови у новорожденных с гипербилирубинемиями различного генеза.

3. Провести сравнительный анализ особенностей течения гипербилирубинемии у доношенных и у недоношенных детей, в зависимости от характера вскармливания.

Объект исследования. Комплексное клинико-лабораторное обследование проведено у 65 новорожденных детей с гипербилирубинемией различного генеза, в динамике патологического процесса до 10-ти суток жизни и более.

Методы исследования: в работе использовались общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные (НСГ) методы исследования.

Научная новизна: Проведенный анализ выявил группы факторов риска, достоверно влияющих на формирование конъюгационной и гемолитической гипербилирубинемии. Оценка их позволяет прогнозировать формирование гипербилирубинемии антенатально, интранатально и в раннем неонатальном периоде и своевременно принять меры к профилактике данного патологического состояния. Выявлено, что при позднем становлении лактации у матери и/или вялом неэффективном сосании новорожденного, приводящих к недостаточному питанию ребенка в первые сутки его жизни, возникает риск развития конъюгационной и гемолитической гипербилирубинемии. Изучены клинико-лабораторные особенности гипербилирубинемии у новорожденных в зависимости от становления общего билирубина в сыворотке крови.

Практическая ценность. Определены клинико-биохимические критерии степени тяжести и вариантов течения гипербилирубинемии. Установлено, что недостаточное питание новорожденного в первые 2-3 суток жизни, развивающееся при позднем становлении лактации и/или вялом неэффективном сосании младенца, способствует более высокому уровню билирубина в крови ребенка, что обосновывает необходимость контроля за активностью сосания новорожденным груди матери и за становлением лактации. Доказано, что докармливание новорожденных в первые 2-3 суток жизни при недостаточном их питании снижает частоту и выраженность желтушного синдрома, не уменьшая при этом продолжительности грудного вскармливания в дальнейшем.

Личный вклад автора. Магистром самостоятельно осуществлялся набор материала для исследования. Автор принимал активное участие при анализе и обобщении полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Большинство женщин фертильного возраста к моменту зачатия имеют хроническую патологию одной или нескольких систем, что оказывает негативное влияние на здоровье их будущих детей, в том числе на гипербилирубинемию. На развитие гипербилирубинемии оказывают влияние возраст матери старше 35 лет, особенности течения беременности и родов

2. Повышенное образование НБ на 3-5 сутки жизни обусловили у 30% недоношенных и 50% доношенных развитие гипербилирубинемии.

3. Частота гипербилирубинемии у новорожденных, приложенных к груди в первые 30 минут после рождения и находящихся на исключительно грудном вскармливании, ниже среднестатистических показателей и соответствует 28,8%. Докармливание новорожденных в первые 2-3 суток жизни при недостаточном их питании снижает частоту данной патологии, ее выраженность, не уменьшая при этом продолжительности грудного вскармливания в дальнейшем

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности отделения неонатологии 5 ГКДБ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены на: кафедральном собрании кафедры Неонатологии ТашПМИ (Ташкент, 2017).

Опубликованность результатов исследования. По материалам диссертационного исследования опубликованы 9 печатных работ, в виде 3 статей и 6 тезисов.

Структура и объем диссертации. Магистерская диссертация изложена на 99 страницах компьютерного набора. Состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы исследования», результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 85 источников, в том числе 45 русскоязычных и 40 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 11 рисунками.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Концепция укрепления здоровья населения в стране, предложенная Президентом Республики Узбекистан

В системе здравоохранения Узбекистана осуществлены масштабные реформы, основанные на мировых стандартах.

За годы независимости в нашей стране по инициативе первого президента главы государства И.А. Каримова проведены глубокие преобразования в сфере здравоохранения. Благодаря этому сегодня в республике создана качественно новая, отвечающая самым высоким требованиям сеть медицинских учреждений, включающая в себя центры по оказанию экстренной медицинской помощи, в областях успешно работают многопрофильные клиники, во всех районах сформированы оснащенные самым современным оборудованием сельские врачебные пункты. Как результат, за последние годы значительно снизился общий уровень заболеваемости среди населения [3].

В этой связи особо хотелось бы отметить Государственную программу по реформированию сферы здравоохранения. Ее главной целью было создание общественной модели медицинского обслуживания, подготовка высококвалифицированных кадров в этой сфере, оказание населению качественных медицинских услуг [1]. Благодаря воплощению этой программы в жизнь в систему здравоохранения внедрены передовые формы и методы лечения. Значительно окрепла база учреждений первичного звена здравоохранения, в частности сельских врачебных пунктов, до­стигнуто значительное улучшение показателей защиты материнства и детства, деятельности службы экстренной медицинской помощи, подготовки медицинских кадров, получила ускоренное развитие фармацевтика. В городах и селах выросли десятки новых медицинских учреждений, лечебных и оздоровительных центров. И все это направлено на укрепление здоровья человека, повышение средней продолжительности и улучшение качества жизни [4].

Индикаторами уровня медицинского обслуживания являются средняя продолжительность жизни населения, а также показатели младенческой и материнской смертности. В выступлении первого Президента Республики Узбекистана Ислама Каримова на пленарном заседании Генеральной Ассамблеи ООН по Целям развития тысячелетия отмечалось, что материнская смертность в Узбекистане уменьшилась более чем в два, а детская смертность — в три раза. За последние 20 лет средняя продолжительность жизни населения с 67 лет увеличилась до 73 лет, а среди женщин — до 75 лет [3, 5].

В стране все более расширяются масштабы работы по воспитанию гармонично развитого подрастающего поколения.

Важным руководством к действию в данном направлении является постановление Ислама Каримова «О Программе мер по дальнейшему усилению и повышению эффективности проводимой работы по укреплению репродуктивного здоровья населения, рождению здорового ребенка, формированию физически и духовно развитого поколения на 2009-2013 гг.» от 1 июля 2009 года [2].

2016 год в нашей стране объявили Годом здоровой матери и ребенка. Положительную динамику во многом обеспечила национальная модель охраны материнства и детства «Здоровая мать – здоровый ребенок». Она охватывает все аспекты воспитания здорового поколения: от формирования медицинской культуры в обществе, особенно среди молодежи, популяризации физической культуры и спорта до создания суперсовременных специализированных медицинских центров.

Результат налицо: за годы независимости в республике более чем в три раза сократилась материнская и детская смертность, а число детей, рожденных с аномалиями в развитии, уменьшилось в 1,3 раза. В настоящее время 92% детей по своим физическим данным соответствуют стандартам Всемирной организации здравоохранения.

За последние 10 лет заболеваемость острыми инфекционными заболеваниями среди детей 6–15 лет снизилась на 34,4%, пневмонией – на 49,7%, бронхитом – на 32,8%, сколиозом – на 32,7%. Некоторые инфекционные заболевания и вовсе удалось искоренить, как, например, полиомиелит.

Медики продолжают последовательно реализовывать Государственную программу «Год здоровой матери и ребенка» и другие ранее утвержденные социальные программы, которые способствуют дальнейшему совершенствованию системы охраны материнства и детства. Работа ведется в пяти крупных направлениях. Ставка сделана на обеспечение широкого и равного доступа к качественным медицинским услугам по укреплению репродуктивного здоровья населения, охране здоровья матерей, детей и подростков на всех уровнях системы здравоохранения, повышение качества медико-социальной реабилитации детей с отклонениями в развитии, оздоровление детей и подростков-инвалидов, создание им необходимых условий для обеспечения полноценного участия в жизни общества. Укрепляется потенциал медицинских кадров, в особенности специалистов сельских врачебных пунктов, семейных поликлиник и районных объединений. Развивается инфраструктура по оказанию квалифицированной, специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи матерям, детям и подросткам.

Не менее важным направлением является активное привлечение населения к участию в мероприятиях и программах по улучшению ухода за матерями, новорожденными, детьми и подростками, пропаганде преимуществ ведения здорового образа жизни, созданию крепкой и благополучной семьи.

Совершенствуются информационные системы здравоохранения, обеспечения координации, мониторинга и оценки межведомственного взаимодействия и деятельности в реализации мероприятий в области укрепления репродуктивного здоровья населения, прежде всего матерей и детей [6].

Таким образом, с 2017 года независимости в нашей стране во главе с Президентом запланированы и реализуются кардинальные реформы в сфере первичного здравоохранения и специализированной медицинской помощи населению. Созданы все необходимые условия для обеспечения здоровой и достойной жизни народа, воспитания физически и духовно здорового молодого поколения, расширения отечественного производства фармацевтической продукции. Принятые соответствующие законы Республики Узбекистан, указы и постановления Президента страны Ш. М. Мирзиёева, Кабинета Министров служат важным фактором непрерывного развития сферы здравоохранения и обеспечение условий полноценного развития детей.

Последовательно продолжается системная работа, осуществленная под руководством Первого Президента нашей страны Ислама Каримова по повышению уровня и качества жизни народа, охране материнства и детства, воспитанию здорового гармонично развитого поколения, повышению качества медицинских услуг. В результате проведенных в годы независимости широкомасштабных реформ кардинально изменилась система здравоохранения. Законом Республики Узбекистан "Об охране здоровья граждан" гарантировано предоставление населению качественных медицинских услуг.

Президент Узбекистана Шавкат Мирзиёев 5 января встретился с группой ведущих специалистов сферы здравоохранения. Во встрече, прошедшей в формате видеоконференции, приняли участие члены правительства, сенаторы, хокимы областей, руководители министерств и ведомств, государственных и общественных организаций, ректоры медицинских вузов, ответственные работники системы здравоохранения.

Реформирование сферы здравоохранения является одним из важных направлений государственной политики, - сказал Шавкат Мирзиёев. - В нашей стране уделяется особое внимание дальнейшему совершенствованию системы здравоохранения, стимулированию труда медицинских работников, широкому внедрению современных технологий и методов лечения.

Президент отметил проведенную в стране работу по повышению уровня и качества жизни людей, охране материнства и детства, воспитанию здорового гармонично развитого поколения, повышению качества медицинских услуг. В Международном благотворительном фонде «Соглом авлод учун» состоялась пресс-конференция, посвященная работе, реализованной в рамках проекта государственного социального заказа "Здоровье матери и ребенка – будущее нации, достояние страны". С первых дней обретения нашей страной независимости обеспечение здоровья матери и ребенка стало одним из приоритетных направлений государственной политики. Осуществляются эффективные меры по укреплению репродуктивного здоровья населения, совершенствованию института семьи. В соответствии с Государственной программой “Год здоровой матери и ребенка” осуществляется последовательная работа для укрепления здоровья матерей и детей. В частности, Мирзо-Улугбекским районным медицинским объединением и его подразделениями проводятся информационно-разъяснительные мероприятия о важности добрачного углубленного медосмотра, соблюдении мер санитарии и гигиены, правильном питании.

На основе концепции “Здоровая мать – здоровый ребенок” создана электронная база данных о женщинах фертильного возраста и их здоровье, – говорит заместитель главного врача Мирзо-Улугбекского районного медицинского объединения Нури Рахимова. – Это имеет важное значение для оценки состояния пациентов и своевременном выявлении и лечении возникающих заболеваний. В рамках Государственной программы «Год здоровой матери и ребенка» все медицинские учреждения обеспечены современным оборудованием и медицинскими приборами. Опытные акушеры-гинекологи два раза в неделю проводят выездные мероприятия для оказания практической помощи коллегам своих подразделений, дают соответствующие рекомендации по повышению медицинской культуры населения.

Беременным женщинам рекомендуются поливитамины, содержащие необходимые для жизни и здоровья человека микроэлементы. В результате предупреждаются преждевременное рождение детей, наследственные заболевания и врожденные пороки новорожденных, уменьшаются случаи заболевания детей острыми респираторными вирусными инфекциями, пневмонией, бронхитом, сколиозом.

1.2. Особенности регуляции билирубинового обмена у новорожденных

Во внутриутробном периоде билирубин в организме плода практически не подвергается конъюгации, что объясняется отсутствием в печени плода белков, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента, через которую билирубин поступает в кровоток матери, где подвергается дальнейшей утилизации.

У новорожденных связывание билирубина с альбумином снижено, особенно у недоношенных детей, замедлена конъюгация и транспорт билирубина в печени, повышена реабсорбция билирубина (кишечно-печеночная рециркуляция) в кишечнике. Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике обусловлено преобладанием у новорожденного моноглюкуронидов билирубина, которые легче подвергаются гидролизу по сравнению с диглюкуронидом. Кроме этого, в кишечнике новорожденных повышена концентрация ß-глюкуронидазы, вызывающей гидролиз, и имеется дефицит бактериальной кишечной флоры, под воздействием которой билирубин превращается в уробилиноген и стеркобилин.

Следствием особенностей билирубинового обмена новорожденного является развитие ряда состояний, которые характерны для неонатального периода:

- Развитие физиологической желтухи на 3-5 сутки жизни. У новорожденных с низкой массой тела при рождении желтуха может сохраняться до 2 недель и более. Возможно кратковременное обесцвечивание кала, наличие прямого билирубина в моче за счет транзиторного холестаза.

Интенсивность желтухи у новорожденных увеличивается при гипоксии и гипогликемии, а также при назначении водорастворимых аналогов витамина K.

При высоком уровне свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в сыворотке крови возникает угроза развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), которая встречается, исключительно в период новорожденности.

Этапы обмена билирубина

I этап: в макрофагах печени, селезенки и костного мозга под влиянием фермента гемоксигеназы и при участии кислорода гемоглобин расщепляется на 4 основных компонента: глобин, железо, монооксид углерода и тетрапиррол.

II этап: биливердин трансформируется в жирорастворимое вещество - билирубин (свободный или неконъюгированный, или непрямой билирубин), способный растворяться в липидах, но нерастворимый в воде.

III этап: образовавшийся в макрофагах непрямой билирубин в свободном состоянии поступает в кровь, где прочно связывается с альбумином и транспортируется в печень.

IV этап: в печени на уровне мембраны гепатоцита неконъюгированный (непрямой) билирубин отделяется от альбумина и переходит внутрь гепатоцита.

V этап: в гепатоцитах неконъюгированный (непрямой) билирубин связывается (конъюгируется) с глюкуроновой кислотой. Образуется конъюгированный или прямой, или связанный водорастворимый билирубин. Образование прямого билирубина требует присутствия кислорода и глюкозы.

VI этап: конъюгированный (прямой) билирубин секретируется в просвет желчных капилляров и в составе желчи, пройдя желчные протоки, поступает в желчный пузырь и кишечник.

VII этап: в толстой кишке конъюгированный (прямой) билирубин подвергается гидролизу с образованием уробилиногена (свободного билирубина). Часть уробилиногена реабсорбируется в кишечнике и вновь поступает в кровь.

1.3. Классификация желтух новорожденных

Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии, которое отмечается при уровне билирубина в пределах 68-137 мкмоль/л (Н.Н. Володин 2007).

Классификация неконъюгированной (непрямой)

гипербилирубинемии у новорожденных в зависимости от

времени возникновения

(уровень непрямого билирубина более 85% от общего билирубина)

а) С момента рождения до 2-го дня жизни:

- гемолитическая болезнь новорожденных.

б) 3 - 10 дни жизни:

- физиологическая гипербилирубинемия.

в) 14 и более дней жизни:

- врожденные гемолитические анемии;

- желтуха грудного молока;

- синдром Люцея-Дрискола (преходящая семейная гипербилиру-

бинемия;

- гипербилирубинемия Криглера-Найяра;

- гипотиреоз:

- кефалогематома;

- сепсис;

- пилоростеноз;

С практической точки зрения целесообразно различать четыре типа желтух:

  1. Конъюгационные;

  2. Гемолитические;

  3. Печеночные;

  4. Механические;

  1. Конъюгационные желтухи

К данному типу желтух относят гипербилирубинемические состояния новорожденных, возникновение которых обусловлено различными дефектами системы трансферазы глюкуроновой кислотой при отсутствии усиленного гемолиза эритроцитов:

1.1 Физиологическая (транзиторная) желтуха новорожденных

1.2. Желтуха недоношенных новорожденных

1.3. Наследственная желтуха (синдромы Жильберта, Криглера-Наджара и Люцея-Дрискола)

1.4. Желтуха детей, которые находятся на естественном (грудном) вскармливании (прегнановая или синдром Ариеса)

1.5. Желтуха у детей с асфиксией

1.6 Медикаментозная желтуха

1.7 Желтуха у детей с эндокринной патологией

2. Гемолитические желтухи

2.1 Гемолитическая болезнь новорожденных

2.2 Эритроцитарная мембранопатия (анемия Минковского-Шоффара, пикноцитоз и др.)

2.3 Эритроцитарная ферментопатия (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гексокиназы и др.)

2.4 Гемоглобинопатии (таласемия, серповидно-клеточная болезнь)

2.5. Полицитемия

3. Механическая или обтурационные желтухи.

3.1.Пороки развития желчевыводящих протоков (атрезия).

3.2 Внутрипеченочная гипоплазия.

3.3 Внутриутробная желчекаменная болезнь.

3.4Сдавление желчных ходов опухолью.

4. Паренхиматозные (печеночные) желтухи

4.1 Фетальный гигантоклеточный гепатит

4.2 Фетальный гепатит, связанный с внутриутробными инфекциями (цитомегалия, листериоз, токсоплазмоз, герпес, вирусный гепатит А, В, ни А ни В, Д)

4.3 Токсико-септическое поражение печени при сепсисе.

4.4 Токсико-медикаментозное поражение печени.

4.5 Желтуха при наследственных заболеваниях обмена веществ (галактоземия, муковисцидоз).

I. Конъюгационные желтухи

1. Гипербилирубинемия развивается у всех новорожденных в первые дни жизни, однако желтушность кожных покровов отмечается лишь у 60-70%. Концентрация билирубина (в дальнейшем именуемом Б) в сыворотке крови в первые дни жизни увеличивается со скоростью 1,7-2,6 мкмоль/л/ч и достигает на 3-4 день в среднем 103-137 мкмоль/л (Б в сыворотке пуповинной крови составляет 26-34 мкмоль/л). Увеличение уровня Б идет за счет неконъюгированной его фракции - непрямого.

Желтушность кожных покровов появляется при транзиторной желтухе новорожденных на 2-3 день жизни, когда концентрация непрямого билирубина (НБ) достигает у доношенных новорожденных 51-60 мкмоль/л. Лечения не требует.

2. Желтуха недоношенных новорожденных проявляется при уровне непрямого билирубина (НБ) в пределах 85-103 мкмоль/л и отмечается у 90-95% недоношенных детей. Более чем у 20% детей максимальная концентрация НБ в крови превышает 171 мкмоль/л и возможно в таких случаях развитие ядерной желтухи.

В отличие от физиологической желтухи у доношенных, содержание непрямого билирубина в крови недоношенных обычно выше, но накопление его идет медленнее. Если у недоношенных максимальная концентрация НБ в крови достигается к 5-8 дню и составляет в среднем 137-171 мкмоль/ л, то у доношенных пик уровня непрямого билирубина приходится на 3-5-й день и составляет 77-120 мкмоль/л. Снижение содержания НБ у недоношенных идет также замедленно - до 3-х и более недель. Более медленное развитие ферментных систем печени у недоношенного ребенка создает угрозу билирубиновой интоксикации.

3. Наследственная конъюгационная желтуха (синдром Жипьберта) - наиболее распространенная. Ее частота в популяции составляет 2-6%. Передается по аутосомно-доминантному типу. В основе развития лежит дефект захвата билирубина гепатоцитами вследствие нарушения их функции и снижение активности глюкуронилтрансферазы печени.

Типичным признаком этого вида желтухи является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза и других признаков цитолиза. Подъем непрямого билирубина в сыворотке крови не высок, случаев ядерной желтухи не описано. В постановке диагноза придается значение длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализу родословной, исключению других причин гипербилирубинемии.

Лечение. Положительный эффект достигается от применения фенобарбитала - интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает.

4. Наследственная желтуха (синдром Криглера-Наджара). Характеризуется отсутствием глюкуронилтрансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип). При первом типе желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно растет по интенсивности. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более. Типичным является развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от лечения фенобарбиталом, но достигается улучшение от фототерапии. По показаниям производят заменное переливание крови.

При втором типе синдрома неонатальная гипербилирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обычно не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. В ответ на терапию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшается вплоть до исчезновения, но после отмены лечении может рецидивировать.

При обеих вариантах желтухи Криглера-Наджара показано и назначение препаратов, уменьшающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина - энтеросорбенты, холестирамин, агар-агар. Разрабатываются и новые подходы к лечению - пересадка печени и дефектного гена.

5. Наследственная желтуха Люцея-Дрискола наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлена глубоким, но транзиторным, неонатальным дефектом активности глюкуронилтрансферазы.

Высокая гипербилирубинемия представлена, в основном, непрямой фракцией билирубина и отмечается уже в первые дни жизни. Возможно развитие ядерной желтухи. Полагают, что ингибирующий конъюгацию билирубина фактор - один из гормонов беременности, т.к. он выявлен в сыворотке крови матерей.

Диагноз ставится путем последовательного исключения других гипербилирубинемий и анализа семейного анамнеза. Своевременное заменное переливание крови, фототерапия аффективны, но возможны рецидивы заболевания.

6. Желтуха у детей, находящихся на естественном (грудном) вскармливании прегнанова или синдром Ариеса). Описана впервые в 1963 г. И. Ариесом и соавт. Обобщенные данные литературы по этим вопросам такие:

а) у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком) частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза больше, чем у их ровесников, переведенных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коровьего молока;

б) обсуждается значение как причинных факторов - голодания, частоты кормлений, выраженности потери первоначальной массы тела, компонентов женского молока (прегнандиола, активности липазы и уровня жирных кислот и др.), увеличенной реабсорбции билирубина из кишечника. Установлено, что раннее прикладывание к груди и 8-разовое кормление уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ребенок, при неустановившейся лактации у матери, получает меньший калораж, чем младенец из рожка при искусственном вскармливании. Выраженность потери первоначальной массы тела также не определяет вероятность развития этой желтухи. Разноречивы мнения и об этиологической роли уровня прегнандиола в молоке матери, активность липазы и свободных жирных кислот (отсутствуют признаки повышенного гемолиза);

в) Способствуют гипербилирубинемии у новорожденных позднее отхождение мекония (позже 12 ч жизни), задержка пережатия пуповины, назначение матери в родах окситоцина, диазоксида, салицилатов и др.

Таким образом, у разных новорожденных патогенез "желтухи от материнского молока" может быть гетерогенен, но все же ведущим считаются нарушения экскреции и конъюгации.

Диагностическим косвенным тестом для "желтухи от материнского молока" может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком на 48-72 часа.

Лечение: фенобарбитал, адсорбенты билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин и др.), фототерапия; отмена различных лекарственных препаратов (окситоцин и др.), назначаемых как матери во время родов и кормления грудью, так и новорожденному.

7. Желтуха у детей с асфиксией и родовой травмой. В условиях гипоксии и асфиксии задерживается становление глюкуронилтрансферазной системы, наступает диссоциация комплекса билирубин-альбумин, повышается проницаемость сосудов и гематоэнцефалического барьера, вследствие чего у новорожденного может развиться гипербилирубинемия и даже клиническая картина ядерной желтухи.

Внутричерепные кровоизлияния и нарушения мозгового кровообращения, значительные кефалогематомы, возникающие в осложненных родах и родах в ягодичном предлежании, а также значительное кровоизлияние в кожу могут быть источниками образования НБ и усиленного проникновения его в кровь с развитием желтушного прокрашивания кожи и внутренних органов.

Клиническая картина при этом будет зависеть от тяжести гипоксически-асфиксического синдрома, нарушения мозгового кровообращения и уровня билирубина в сыворотке крови. Лечение: устранение гипоксически-асфиксического синдрома; назначение средств, направленных на уменьшение гипербилирубинемии (альбумина, энтеросорбентов и др.); частая замена крови при критических уровнях билирубина.

8. Медикаментозная желтуха. Лекарственным препаратам, которые могут связываться с глюкуроновой кислотой относят левомицетин, ментол, салицилаты, сульфаниламиды, большие дозы вит. К, хинин. Назначение их новорожденным может привести к выраженному гемолизу эритроцитов, гипербилирубинемии и развитию желтухи. При этом анемизации, обесцвечивания стула и гепатоспленомегалий не бывает. В клинике лишь на фоне интенсивной гипербилирубинемии появляются вялость, снижение аппетита, позднее восстановление первоначальной массы. Лечение: обеспечение достаточным количеством жидкости (5% р-р глюкозы как источника образования глюкуроновой кислоты, 10% р-р альбумина - 10-15 мл/кг ежедневно в/в, плазмозаменители); АТФ; вит. В1 В6, В15, оротат К, энтеросорбенты для предупреждения возможного обратного всасывания билирубина из кишечника; фитотерапия, частичная замена крови.

Противопаказано назначение матери вышеперечисленных лекарственных препаратов.

9. Желтуха у детей с эндокринной патологией. Является одним из симптомов врожденного гипотиреоза и обычно имеет затяжное течение. Возникновение ее объясняют: каротинемией (печень теряет способность превращать каротин в вит.А); нарушением образования и выделения желчи; повышенной способностью кожи задерживать билирубин; дефицитом тироксина (замедляется продукция глюкуронил - трансферазного фермента и нарушается процесс конъюгации непрямого билирубина.

Лечение основного заболевания - гипотиреоза.

Возможно возникновение желтухи у детей от матерей, больных диабетом. Причина: задержка созревания глюкуронилтрансферазной системы печени у новорожденных, в связи с развитием у плода гипогликемии и ацидоза. Проявляется непрямой гипербилирубинемией и тяжелым желтушным синдромом.

Лечение направлено на нормализацию углеводного обмена и ликвидацию ацидоза. Используется 5-10% р-р глюкозы внутрь или в/в капельно; кокарбоксилаза; 4% р-р натрия гидрокарбоната; комплекс витаминов группы В. Ежедневно следует определять уровень сахара в крови и рН.

II. Гемолитические желтухи.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН). Обусловлена иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам.

Желтуха при ГБН - результат повышенного гемолиза эритроцитов, гипербилирубинемии с неконъюгированным билирубином. Избыточный гемолиз эритроцитов происходит в макрофагах печени, селезенки, костном мозге и бывает внутрисосудистым.

Желтуха отмечается уже при рождении, у большинства в первые сутки жизни. Характерными симптомами являются: вялость, адинамия, снижение сосания, угасание физиологических рефлексов, гепатоспленомегалия, желтушное прокрашивания склер и слизистых оболочек. По мере повышения уровня НБ появляются симптомы билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи (см. желтушная форма ГБН).

2. Желтуха при эритроцитарной мембранопатии (анемии Минковского-Шоффара, пикноцитозе и др.) В основе развития желтухи лежит повышенный гемолиз эритроцитов наследственного происхождения (роль иммунологического конфликта в генезе отвергается), В диагностике необходимо изучить родословную ребенка; исследовать мазок его периферической крови с составлением кривой Прайс-Джонса; рассчитать толщину, индекс сферичности и средний объем эритроцитов; определить осмотическую стойкость эритроцитов. Диагноз подтверждается тремя кардинальными признаками: желтухой, анемией, спленомегалией. В крови -непрямая гипербилирубинемия, микросфероцитоз, снижена минимальная осморезистентность эритроцитов (0,7-0,56%), повышена максимальная - до 0,3-0,25%, высокий ретикулоцитоз, нормобластоз. Нередко наблюдаются острые кризы с тяжелыми симптомами. В моче обнаруживают уробилинурию. В костном мозге - резкое усиление эритропоэза. Реакция Кумбса отрицательная. Течение волнообразное. Усиление гемолиза эритроцитов провоцируется интеркуррентными заболеваниями.

Лечение: радикальным и эффективным в 100% случаев является спленэктомия в возрасте не ранее 5 лет; при частых кризах прибегают к спленэктомии в более раннем возрасте. Симптоматическое лечение - курсовая желчегонная терапия, гепатопротекторы для профилактики образования желчных камней в желчном пузыре и протоках. Лечение кортикостероидами, витаминами и препаратами крови малоэффективно.

3. Пикноцитоз у новорожденных (эритроциты с "шиловидными отростками"). Выявляется уже в первые дни жизни, у недоношенных - на 3-4 неделе жизни с витамин Е-дефицитной анемией. Кроме измененной морфологии эритроцитов у таких детей низкий уровень гемоглобина, тромбоцитоз, отеки, высокий НБ.

Лечение вит. Е в дозе 10мг/кг в сутки в течение 10-14 дней приводит к выздоровлению. Аналогичная клиника и при эллиптоцитозе у новорожденных с гемолитической анемией. К концу неонатального периода - 2-4 недели жизни - уже обнаруживается типичная форма эритроцитов, подтверждающая диагноз.

4. Гемолитическая желтуха наследственного генеза. Возможна при эритроцитарной ферментопатии за счет дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гексокиназы и других ферментов. Желтуха сопровождается высокой гипербилирубинемией в неонатальном периоде на фоне анемии. Кроме анемии и желтухи в клинике имеют место нарушение общего состояния, гипервозбудимость и иногда повышение температуры, рвота, бледность, спленомегалия; в крови - высокий ретикулоцитоз, нормобластоз. Провоцирует эту патологию гипоксия, ацидоз, нитрофурановые препараты, парацетамол, антигистаминные лечебные средства, ацетилсалициловая и аскорбиновая кислоты. Диагноз ставят на основании спектрофотометрического или цитохимического определения активности ферментов эритроцитов.

Лечение: предусматривает устранение факторов, провоцирующих гемолиз; назначение эритромассы или частичного, заменного переливания крови, симптоматическую терапию.

5. Гемолитическая желтуха, возникающая при гемоглобинопатиях (талассемии, серповидно-клеточной болезни).

Эти заболевания связаны с аномалией белковой части молекулы гемоглобина. Отмечается снижение длительности жизни эритроцитов, разрушение их в органах РЭС и селезенке. Талассемия клинически проявляется специфическим внешним видом ребенка: "башенный тип ", широко поставленные глаза, широкая переносица, увеличение живота за счет селезенки; отмечается синтез всех видов гемоглобина, высокая непрямая билирубинемия. Примерно такая же клиническая картина при серповидно-клеточной болезни. Лечение: попытки стимуляции синтеза гемоглобина разными способами безрезультатны, аллогенная трансплантация костного мозга стабилизирует состояние больного на 3-5. Разрабатываются методы генной инженерии. Проводят спленэктомию при нарастающей гиперспленизме. Заместительная терапия - переливание эритроцитарной массы.

6. Полицитемия новорожденных. Клинически проявляется желтухой у ребенка первых дней жизни, цианозом с вишневым оттенком, одышкой, некоторой отечностью спины и живота, сонливостью или склонностью к рогам. Гематокрит превышает 0,65-0,7, а уровень гемоглобина - более 220 г/л. Гипербилирубинемия может достигать величин, требующих заменного переливания крови (выше 342 (мкмоль/л, при темпе нарастания билирубина выше 6,0 мкмоль/л в час и уровень его в пупочной крови выше 60 мкмоль/л).

III. Механические или обструктивные желтухи.

Возникают в связи с грубыми нарушениями тока желчи, обструкцией желчных путей. Желтухи диагносцируются при пороках развития желчевыводящих протоков (атрезиях, аплазиях), внутрипеченочной гипоплазии, внутриутробной желчекаменной болезни, сдавлениях желчных ходов опухолью, а также при фиброкистозной болезни печени, синдромах сгущения желчи и др.

Холестаз - снижение или прекращение тока желчи. Клинически обструктивные желтухи появляются чаще на 2-3 неделе жизни, когда появляется постоянно или периодически обесцвеченный или бедно окрашенный стул. Характерным для холестаза является зеленоватый оттенок желтухи из-за накопления в крови биливердина. Стеркобилина в стуле нет. окрашена интенсивно, но уробилина в моче нет. Печень становится плотной. Увеличина| селезенка, может развиться портальная гипертензия, асцит, появиться геморрагический синдром из-за дефицита вит. К-зависимых факторов и др. Гипербилирубинемия чаще прямая и реже смешанная. В зависимости от причинного фактора обструктивная желтуха может иметь некоторые специфические черты. Дифференциальная диагностика возможна при использовании УЗИ печени, операционной холангиографии, чрезкожной биопсии и других исследованиях.

Лечение: определяется этиологией холестаза: при полных атрезиях, опухолях - хирургическое, при необратимых поражениях печени - пересадка ее в возрасте старше 3-4 мес.; при неполных, транзиторных холестазах - физиотерапия (электрофорез сернокислой магнезии), "слепые зондирования", холекинетики: сорбит, магния сульфат и др.), спазмолитики;

жирорастворимые витамины (А. О. Е внутрь, дозы возрастные и К), симптоматическая терапия. Не оказывают положительного эффекта глюкокортикостероиды, они показаны лишь при гепатите. Противопоказаны анаболики и холестирамин.

IV. Паренхиматозные желтухи

1. Могут возникать при фетальном гигантоклеточном гепатите недоношенных детей с гестационным возрастом менее 32 недель, получающих парентеральное питание более 3 недель. Биопсия печени у таких детей показывает гепатоцеллюлярные повреждения, холестаз, гигантоклеточную трансформацию гепатоцитов. Нарушение функции гепатоцитов развивается под влиянием вводимых аминокислот и жировых эмульсий. Желтуха обусловлена прямой гипербилирубинемией. Отмена парентерального питания приводит к быстрому исчезновению симптомов гепатита.

2. Желтухи при фетальном гепатите, связаны с внутриутробными инфекциями: цитомегалией, листериозом, токсоплазмозом, герпесом, краснухой, вирусным гепатитом А, В, С, ни А ни В.

Клинически желтуха проявляется уже при рождении или в первые 2-3 недели жизни. Гипербилирубинемия носит смешанный генез, т.е. высок в крови уровень прямого и непрямого билирубина. Другими характерными признаками являются увеличение печени пальпаторно определяемыми плотными ее краями, плохой аппетит, срыгивание, низкая прибавка массы тела, субфебрилитет, вздутие живота, вялость, обесцвеченный стул, увеличение селезенки, иногда геморрагический синдром, признаки холестаза, печеночной недостаточности.

Диагноз ставится на основании обнаружения в сыворотке высокой активности гепатоспецифических энзимов (аминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы, урокиназы и др.), а также нередко повышенного уровня а-фетопротеина, обнаружения антител к НВзАд и результатов серологических исследований на цитомегалию, краснуху и ТА (подробности см. раздел внутриутробные инфекции).

3. Желтуха смешанного генеза при токсико-септическом поражении печени. При сепсисе у новорожденных может развиться желтуха, особенно часто при коли-сепсисе. Токсины бактерий поражают гепатоциты, подавляя их экскреторную функцию. При биопсии печени обнаруживают признаки холестаза, очаговые некрозы гепатоцитов и участки фиброза без развития гнойного воспаления. Несмотря на высокие уровни билирубина в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, чаще невелик или вообще отсутствует. Специфического лечения не требует (лечение бактериального сепсиса см. раздел сепсис новорожденных). Поражение печени обычно проходит бесследно, иногда в дальнейшем развивается холецистит.

4. Неонатальные желтухи с непряной бипирубинемией при наследственных заболеваниях обмена веществ:

- галактоземии - аномалия обмена веществ, при которой накапливается в организме галактоза. Следствием этого может быть и неонатальная желтуха. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Отмечается функциональный дефицит ферментов галактокиназы или галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Желтуха появляется на 2-3 день жизни. Несколько позже выявляют гепатомегалию, рвоты, большую потерю массы тела, приступы гипогликемии, судороги, слленомегалию, диарею, умственную отсгалосгь и катаракту. Постепенно развивается цирроз печени. Диагноз ставят на основании обнаружения сахара в моче (галактозурия), аминоацидурии, повышенного уровня в крови галактозы, снижения в эритроцитах активности галактокиназы и анализа генеологического анамнеза.

Лечение: кормление безмолочными смесями (не содержащих лактозу). Применяют симптоматическую терапию:

- тирозинемии - результат нарушения утилизации в организме тирозина, в связи с дефицитом активности ряда ферментов (тирозин-трансаминазы и др.). При острой форме желтуха обусловлена прямым и непрямым билирубином. Появляется на 2 неделе жизни; развивается гепатомегалия, признаки гипервозбудимости, появляются рвота, диарея, лихорадка, приступы гипогликемии, экхимозы, гематурия, мелена, кровотечения и др. Хроническая форма тирозинемии в периоде новорожденности клинически не проявляется. Она развивается на втором году жизни и проявляется нарушением питания, отставанием в развитии, Прогрессирующим циррозом печени, задержкой психомоторного развития.

Лечение: диета с исключением или резким ограничением продуктов, содержащих тирозин; трансплантация печени.

1.4. Физиологическая желтуха и желтуха здоровых новорожденных.

Одним из наиболее частых метаболических расстройств в периоде новорожденности является повышение сывороточной концентрации билирубина, сопровождаемое желтухой. Под физиологической желтухой понимают желтушное окрашивание кожных покровов, которое наблюдается у большинства новорожденных детей в первые дни жизни. Патогенез физиологической желтухи обусловлен накоплением в крови непрямого билирубина. Концентрация билирубина, при которой кожные покровы новорожденного ребенка приобретают желтый оттенок, колеблется от 68 до 137 мкмоль/л [15]. Максимальная концентрация общего билирубина на 3-4-е сутки составляет у доношенных ˂221 мкмоль/л [103]. По рекомендациям ВОЗ 2005 пик уровня билирубина при ФЖ составляет 205 мкмоль/л [104]. Согласно данным литературы, в периоде ранней неонатальной адаптации желтуха выявляется у 50-60 % доношенных у 70-90 % недоношенных детей.

Транзиторная желтуха реже встречается и менее выражена у детей, рано приложенных к груди, часто прикладываемых к груди, находящихся на искусственном вскармливании, имеющих гормональный криз, по сравнению с новорожденными, приложенными к груди на 2-е сутки, кормящимися строго по часам, находящимися на естественном вскармливании или не имевших гормонального криза. Она развивается чаще и более выражена у новорожденных с синдромами плацентарной трансфузии, ведущими к полицитемии, а также у недоношенных, у которых сопровождается более высокой гипербилирубинемией. Причем у недоношенных ядерная желтуха может возникнуть при гипербилирубинемии около 171 мкмоль/л. Транзиторная желтуха сравнительно реже развивается у детей с внутриутробно отошедшим меконием, т.е. родившихся в асфиксии.

Физиологическая желтуха отмечается у подавляющего большинства доношенных и недоношенных новорожденных и характеризуется следующими основными признаками:

- появляется спустя 48 часов после рождения, иногда на вторые сутки жизни;

- подъем уровня билирубина не достигает критического уровня, способного стать причиной ядерной желтухи;

- состояние новорожденного остается удовлетворительным.

При физиологической желтухе нет необходимости в широком обследовании и лечении.

Нарастание билирубина в первые сутки жизни обусловлено следующими факторами:

- большим количеством в костном мозге, печени, селезенке предшественников эритроцитов, которые не успевают созревать;

- более коротким периодом существования циркулирующих эритроцитов (в среднем 70-80 дней);

- большим объемом циркулирующих эритроцитов.

Физиологическая желтуха проходит 2 временные фазы. Первая охватывает 5 дней жизни с момента рождения и характеризуется относительно быстрым повышением уровня свободного (неконъюгированного) билирубина до средней пиковой величины, составляющей приблизительно 5 мг % (85 мкмоль/л) на третий день жизни, и резким снижением концентрации билирубина к 5 дню. Вторая фаза характеризуется медленным снижением непрямого билирубина, который достигает нормального уровня, свойственного взрослым, к 11-14 дню жизни.

B первую очередь при физиологической желтухе окрашиваются лицо, затем шея, туловище и конечности. При уровне билирубина 68 - 136 мкмоль/л окрашиваются только лицо и шея. У доношенных новорожденных с физиологической желтухой непрямой билирубин варьирует от 85 до 204 мкмоль/л, у недоношенных до 255 мкмоль/л. Уровень билирубина выше, когда имеется задержка мекония (т.е. возникают условия для кишечно-печеночной рециркуляции билирубина).

Желтуха у новорожденных по данным Ш. Шерлок и Дж. Дули не может считаться физиологической, если:

- в первый день жизни концентрация билирубина более 86 мкмоль/л;

- во второй день жизни уровень билирубина в сыворотке крови более 171 мкмоль/л;

- на третий день жизни и в последующие дни концентрация билирубина более 206 мкмоль/л.

Основными отличиями желтух, являющихся признаками заболеваний («патологических» желтух), от транзитной желтухи новорожденных являются следующие:

- появление желтухи в первые сутки, особенно в первые 12 часов жизни;

- продолжение желтухи более 10 дней;

- повторное нарастание интенсивности желтухи после периода ее уменьшения или исчезновения;

- увеличение концентрации НБ в сыворотке крови больше чем 85 мкмоль/л или 5,1 мкмоль/л;

- уровень НБ в сыворотке крови больше чем 205 мкмоль/л, а билирубиндиглюкуронида (прямого билирубина) более 25 мкмоль/л в любой день жизни.

B последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты так называемых "затяжных желтух новорожденных", длительность которых превышает 4-х недель [15]. При этом кроме интенсивного окрашивания кожи и относительно высокой концентрации билирубина в сыворотке крови новорожденного в течение всего неонатального периода, не отмечается никаких патологических симптомов и состояние ребенка удовлетворительное. По рекомендациям ВОЗ 2005 затяжной считается желтуха, длительность которой превышает 2 недель у доношенных, и 3-х недель у недоношенных новорожденных.

B настоящее время выделяют две наиболее частые причины желтухи здоровых новорожденных:

- раннее усиление физиологической неконъюгационной гипербилирубинемии, обусловленное нехваткой грудного молока - желтуха грудного вскармливания;

- возникающая на более поздних сроках затяжная желтуха, обусловленная потреблением грудного молока - желтуха грудного молока.

Желтуха грудного вскармливания - отмечается у новорожденных при неправильно организованном грудном вскармливании, когда, в силу различных причин, снижено потребление грудного молока. В первые несколько дней жизни новорожденные, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, обычно получают меньше жидкости и молока, чем при вскармливании заменителями грудного молока. Максимальный уровень билирубина у таких детей на 4-5 сутки жизни обычно выше. До настоящего времени неясно, почему грудное вскармливание в этот период повышает уровень свободного билирубина в сыворотке крови. Причинами могут быть усиленная реабсорбция билирубина из кишечника, пониженное содержание продуктов обмена билирубина в стуле, медленное отхождение мекония, что приводит к повышению экстрапеченочной рециркуляции билирубина.

Желтуха грудного молока (или желтуха от материнского молока) также не является патологическим состоянием и характеризуется следующими особенностями:

1. Уровень непрямого (свободного) билирубина в сыворотке, как правило, выше 184 мкмоль/л (12 мг%).

2. Продолжительность желтухи от 3-x недель до З-х месяцев.

3. Прекращение грудного вскармливания (на 24-48 часов) приводит к резкому снижению билирубина и уменьшению желтухи.

Частота клинически диагностированных желтух материнского молока 1:50-200 новорожденных. Г. P. Гуэрлей (2002), обобщая данные литературы, указывает, что у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком), частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза большая, чем у детей с первых дней жизни, переведенных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коровьего молока.

Дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки массы тела. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие признаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано. Причина ЖММ с бесспорностью не установлена, но обсуждают значение следующих факторов: голодания, частоты кормлений, выраженности потери первоначальной массы тела, компонентом женского молока (прегиандиола, активности липазы и уровня жирных кислот, не идентифицированных факторов) увеличение реабсорбции билирубина из кишечника.

Установлено, что образование НБ у детей с ЖММ и не имеющих ее, не отличаются. Значит, основа патогенеза ЖММ — снижение экскреции билирубина.

Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ребенок при неустановившейся лактации у матери получает меньший калораж, чем младенец из рожка при искусственном вскармливании. Выраженность потери первоначальной массы не определяет вероятности развития ЖММ.

Способствуют гипербилирубинемиям у новорожденных позднее отхождение мекония (позже 12 ч жизни), задержка пережатия пуповины, назначение матери в родах окситоцина и др. Установлено, что концентрация билирубина и образование уробилина в стуле новорожденных на искусственном вскармливании большие, чем на естественном.

Диагностическим тестом для желтухи от материнского молока может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком нa 48-72 часа. Через 4 - 6 дней воздержания от кормления грудью его можно возобновить - желтуха не возникает. Терапевтический эффект может быть и от назначения фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (aгаp-агаp, холестирамин и др.), фототерапии.

Несмотря на длительное сохранения желтушного окрашивания кожи, при желтухе от материнского молока прекращать грудное вскармливание нецелесообразно. Следует подчеркнуть, что уровень билирубина менее 20,8 мг % (< 354 мкмоль/л) у здоровых доношенных новорожденных не влияет отрицательно на развитие ребенка.

1.5. Патологические желтухи новорожденных.

Гипербилирубинемию считают патологической, если по времени развития, продолжительности и изменению показателей билирубина она значительно отличается от соответствующих показателей при физиологической желтухе. Гипербилирубинемии, являющиеся признаками болезней, требующие лабораторного обследования и лечения, имеют одну или несколько характерных черт. В их число входят: 1) появление желтухи при рождении или в первые сутки жизни; 2) продолжительность более 7-10 дней у доношенных и 10-14 дней у недоношенных детей; 3) волнообразное течение; 4) темп прироста неконъюгированного билирубина составляет более 5 мкМоль/л/час; 5) уровень непрямого билирубина в сыворотке пуповинной крови 40-60 мкМоль/л; 6) максимальные величины непрямого билирубина в любые сутки жизни превышает 220-240 мкМоль/л; 7) максимальный уровень связанного билирубина - более 25 мкМоль/л. Определение «безопасного» уровня билирубина для доношенных и недоношенных новорожденных до сих пор остается предметом поиска многих исследователей [52,152,160].

Клинические формы желтух новорожденных разнообразны, достаточно хорошо изучены и описаны. Вопросам классификации и дифференциальной диагностики неонатальных гипербилирубинемий также посвящено большое количество отечественных и зарубежных трудов [41,51,52,70,87,88].

На основании вышеизложенных сведений B.A. Таболин предложил рабочую схему клинических форм желтух новорожденных, которая нашла широкое применение в практической неонатологии [88].

Одним из важных факторов, влияющих на тяжесть и продолжительность желтухи новорожденных, является метод вскармливания. При желтухе на грудном вскармливании неадекватность питания и недостаточное введение жидкости могут стать критическими факторами, приводящими к повышению сывороточного билирубина в первые дни жизни. Усиление энтерогепатический циркуляции билирубина при «голодании» вероятно является способствующим фактором. Адекватный объем и частота введения молозива и молока способны предупредить усиление физиологической желтухи [108].

Однако, приблизительно у одного доношенного новорожденного из 200, вскармливаемого женским молоком, выявляют значительное повышение уровня билирубина на 4-7 день жизни, нередко превышающее физиологические значения. Иногда такая желтуха сохраняется до 3-10 недель, но чаще гипербилирубинемия постепенно уменьшается, даже если ребенок продолжает оставаться на грудном вскармливании [70].

Накопление неконъюгированного билирубина, характерное для гипербилирубинемии новорожденных, опасно для ребенка вследствие токсичности билирубина для головного мозга.существует две формы воздействия высоких концентраций билирубина на мозг. Классический синдром ядерной желтухи, возникающий при достижении уровня билирубина в сыворотке доношенного новорожденного 342 - 427 мкМоль/л. Общеизвестна связь частоты возникновения ядерной желтухи с уровнем непрямого билирубина. В частности, при уровне НБ в крови 428- 496 мкМоль/л ядерная желтуха развивается у 30% новорожденных, а при уровне 513 мкМоль/л - уже у 70% [56]. Уровень токсичности билирубина зависит от степени зрелости ребенка, выраженности гипоксии (как npe-, интра-, так и постнатальной), гипотермии, гипогликемии, гиперосмолярности, а также развития таких постнатальных клинических состояний, как респираторный дистресс-синдром, сепсис, менингит, дегидратация [44]. На секции видны базальные ганглии, окрашенные в интенсивно желтый цвет. Исход при ядерной желтухе нередко летальный, иногда встречаются перманентные неврологические расстройства: судороги, опистотонус, хореоатетоз, ассиметричная спастичность, парезы кишечника, нейрогенная потеря слуха [54,103]. Другой синдром, называемый билирубиновой энцефалопатией, встречается у большего количества детей и характеризуется транзиторными симптомами, такими как: летаргия, анорексия, изменение потенциалов возбуждения [100,101,106,168]. Билирубин в головном мозге действует на митохондриальном уровне, ингибирует некоторые ферменты дыхательной цепи, ингибирует синтез белков и их фосфорилирование. Токсическое воздействие билирубина на нейрон происходит в условиях нарушенной мембранной проницаемости, сбоя клеточных регуляторных механизмов, механизмов мембранного транспорта [100,101,102].

Высокая билирубинемия оказывает влияние на слуховую зону мозга, вызывая нейросенсорную потерю слуха. С точки зрения электрофизиологии, это происходит путем угнетения синаптической активации и усиления постсинаптической возбудимости, ингибиции выделения нейротрансмиттеров. Hansen с соавторами в 1994 году предположили, что билирубин ингибирует фосфорилирование синапсина- 1-белка, активирующего выделение нейротрансмиттеров в синаптическую щель [100].

Критический уровень билирубина для развития ядерной желтухи.

Вследствие того, что y недоношенных новорожденных или родившихся c низкой массой снижен порог чувствительности нейронов к билирубину, имеются различия в определении критического уровня для доношенных и недoнoшенных новорожденных:

у недоношенных и маловесных новорожденных (с массой менее 2500,0г.) показано проведение специфической терапии при уровне билирубина 170 мкмоль/л и выше;

у доношенных новорожденных с нормальной массой показано проведение специфической терапии при уровне билирубина 255 мкмопь/л и выше.

По мнению Г.М.Дементьевой и Ю.Е.Вельтищева критическими уровнями билирубина являются 170 мкмоль/л для недоношенных новорожденных и 306 мкмоль/л - для доношенных.

1.6. Обследование новорожденных c желтухой.

При оценке состояния новорожденного с желтушным синдромом необходимо учитывать факторы риска, влияющие на уровень сывороточного билирубина: недоношенность, кровоизлияния в головной мозг, кефалогематома, геморрагическая сыпь на кожных покровах, частая рвота, недостаточное питание, резкое снижение массы тела, наличие гемолитической болезни, генерализованной инфекции [25–27].

Глюкоза — донатор глюкуроновой кислоты, поэтому при гипергликемии уменьшается обезвреживание и выведение из организма токсического неконъюгированного билирубина. Подобные отрицательные явления отмечаются при ацидозе, гемодинамических нарушениях в печени, использовании некоторых медикаментов: кортикостероидов, викасола, антибиотиков, когда уменьшается активность глюкуронилтрансферазы.

Грудное вскармливание может сопровождаться непрямой гипербилирубинемией. Согласно данным авторов [12, 24], ранняя чрезмерная физиологическая непрямая гипербилирубинемия — аномальный вариант физиологической желтухи новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. Недостаточные частота кормления и объем пищи у новорожденных, находящихся на естественном вскармливании, могут быть существенными факторами нарастания уровня желтухи в первые 5 дней жизни. Подтверждением данной гипотезы может быть результат большого ретроспективного исследования, проведенного в Австралии, которое выявило существенную связь между высоким уровнем сывороточного билирубина и большой потерей массы тела, а также уменьшением частоты испражнений у новорожденных.

Желтуха может быть связана также и с особенностями грудного молока — поздняя пролонгированная неконъюгационная гипербилирубинемия является естественным продолжением физиологической желтухи новорожденных [14, 15]. Очевидно, она обусловлена неидентифицированным фактором грудного молока, которое в отличие от молозива ускоряет кишечно-печеночную циркуляцию билирубина. Переходное и зрелое молоко способствует абсорбции билирубина из кишечника [20]. Согласно данным Н.П. Шабалова (2016), у 2/3 доношенных новорожденных, находившихся на естественном вскармливании, на 3-й день жизни уровень сывороточного неконъюгированного билирубина превышал 25 мкмоль/л, а половина из них имели клинические проявления желтухи (уровень билирубина > 85 мкмоль/л). У новорожденных, которые находились на искусственном вскармливании, он был ниже 25 мкмоль/л. Уровень неконъюгированного билирубина может сохраняться повышенным до 3 месяцев с последующим постепенным снижением. У большинства детей с клиническими проявлениями непрямой гипербилирубинемии к 4–6-й неделе жизни желтуха исчезает. При сохранении желтухи более продолжительное время у матери необходимо решать проблему гемолиза, гипотиреоза, сахарного диабета, врожденной печеночной конъюгационной недостаточности.

Возникновение желтухи у новорожденных, имеющих естественное вскармливание, отмечается в 2 раза чаще при позднем отхождении мекония более чем через 8 часов от момента рождения. При сравнении новорожденных, имеющих естественное и искусственное вскармливание, отсутствует разница в массе жидкого или твердого стула в течение первых 3 дней жизни. Однако к 4-му дню жизни масса стула резко уменьшается у новорожденных при естественном вскармливании, оставаясь значительно меньше в объеме на протяжении последующих 3 недель. Это позволяет сделать вывод, что повышение концентрации сывороточного билирубина в течение первой недели жизни у новорожденных на грудном вскармливании возникает в результате сопутствующего повышения усвоения жира, при этом увеличивается всасывание билирубина в кишечнике. В эксперименте на крысах доказано, что голод усиливает кишечно-печеночную циркуляцию билирубина [12, 23, 34].

В настоящее время наиболее соответствующим истине объяснением возникновения желтухи при грудном вскармливании является усиленная кишечно-печеночная циркуляция билирубина, которая возникает в результате недостаточной частоты грудных кормлений, приводящей к снижению лактации и потребления грудного молока. Недостаточное поступление калорий с питанием в организм новорожденного в течение всего лишь 24 часов (при отсутствии обезвоживания) сопровождается увеличением уровня сывороточного билирубина [27, 31, 32]. Грудное вскармливание прекращать не следует как с целью исключения желтухи грудного молока, так и в случае отсутствия резкого повышения уровня сывороточного билирубина. Методические рекомендации о ведении гипербилирубинемии у здорового доношенного новорожденного, опубликованные Американской академией педиатрии (1994), утверждают, что здоровый новорожденный на естественном вскармливании при легкой и среднетяжелой формах неконъюгационной гипербилирубинемии не нуждается в специфических вмешательствах.

Концентрация сывороточного билирубина определяется не только характером вскармливания, но и расовой принадлежностью. Новорожденные азиатского происхождения и коренного населения Америки имеют более высокие концентрации сывороточного билирубина, пик возникает немного позже (4-й или 5-й день жизни), желтушный синдром сохраняется более длительное время по сравнению с новорожденными, имеющими белый цвет кожных покровов.

Таким образом, риск развития непрямой гипербилирубинемии затяжного характера необходимо прогнозировать, так как новорожденные выписываются из родильного отделения с наличием пика физиологической желтухи на 3–5-й день жизни. Критерии предрасположенности детей к данному состоянию можно получить из характеристик матерей и новорожденных в перинатальном и неонатальном периодах. Тяжесть непрямой гипербилирубинемии у новорожденных определяется многими факторами: возрастом, наличием акушерской, соматической и инфекционно-воспалительной патологии у матери; различными заболеваниями вирусно-бактериальной природы, наличием признаков морфофункциональной незрелости организма, нарушениями метаболизма и иммунологической дисфункцией у новорожденных. Не существует конкретных данных о концентрации у детей сывороточного билирубина, требующей коррекции, так как оценка безопасной концентрации основывается в основном на исторических данных редко встречающейся патологической билирубинемии. Проблема осложняется еще и тем, что неизвестны концентрация билирубина в сыворотке крови, длительность его воздействия на органы и системы при патологической желтухе. Концентрация билирубина в сыворотке крови является лишь показателем возможных нейротоксических эффектов и должна оцениваться в контексте общего состояния новорожденных. Не изучен также вопрос развития затяжной непрямой гипербилирубинемии у новорожденных в условиях вакцинации против вирусного гепатита В и особенности схемы их наблюдения. Все это осложняет возможность разработки простого алгоритма вмешательств при развитии данной патологии у детей.

Выводы по главе I

Желтуха новорожденных (неонатальная желтуха или конъюгационная гипербилирубинемия) является одним из частых симптомов в периоде новорожденности и регистрируется у 65—85% доношенных и 70—95% недоношенных детей (Шабалов Н.П, 2016). В последние годы отмечена тенденция к более длительному (затяжному) течению конъюгационной желтухи у практически здоровых детей, получающих не только грудное, но и смешанное или искусственное вскармливание. Продолжительность желтухи нередко переходит границы первого месяца жизни. При любом генезе желтухи обращают на себя внимание не только длительно выявляемые высокие уровни непрямой гипербилирубинемии, но и сопутствующее им повышение концентрации прямого билирубина в сочетании с пороговыми значениями печеночных ферментов (Яцык Г.В., 2008; Логвинова И.И., 2004).

Возможно, указанный патоморфоз неонатальных желтух связан с общим ухудшением состояния здоровья и питания беременных женщин, с распространением вредных привычек (особенно курением), экологическим неблагополучием, субклиническим йодным дефицитом, характерным для многих регионов страны, инфекциями и другими факторами, нарушающими созревание гепатоцитов плода, особенностями билирубинового обмена у новорожденных (Яцык Г.В., 2012; Володин Н.П. и соавт. 2009).

До настоящего времени не выявлены критерии, по которым можно было бы предположить патологическое течение гипербилирубинемии, развитие грозного осложнения ядерной желтухи для доношенных и недоношенных детей, с наиболее частыми ее последствиями — грубыми церебральными нарушениями, глухотой, слепотой (Н. Володин и соавт., 2004; Г.Яцык, И. Беляева, Е. Бомбардирова, 2007; Харитонова Л.А., 2007).

Несмотря на многолетний период клинических экспериментов и исследований, неонатальная гипербилирубинемия продолжает быть терапевтической дилеммой для практикующих врачей. Вопрос о максимальном безопасном уровне билирубина для здорового доношенного малыша также остается открытым и вносит свои коррективы в тактику лечения. Фототерапия в настоящее время — это наиболее широко используемый метод консервативного лечения конъюгационных гипербилирубинемий новорожденных, эффективность которого не вызывает сомнений с точки зрения принципов доказательной медицины.

Фототерапия как метод лечения гипербилирубинемий с повышенным уровнем непрямого билирубина была предложена в 1958 г. Р.Дж. Кремером и соавт. и с тех пор широко используется в практической неонатологии. Рядом авторов проведено сравнительное изучение воздействия света с различными диапазонами длин волн на кинетику и элиминацию билирубина (AAP, 2005). В последние годы отмечается увеличение частоты неонатальных желтух, прежде всего, конъюгационной, а также гемолитической болезни новорожденного. При этом все чаще звучит проблема так называемой затяжной желтухи, выявляемой у детей старше 1 месяца жизни. Сведения о роли различных этиологических факторов, способствующих увеличению частоты неонатальных желтух, в литературных источниках весьма разрозненны. По некоторым данным, этому способствует увеличение числа недоношенных детей, новорожденных с задержкой внутриутробного развития, с морфофункциональной незрелостью, перенесших острую или хроническую гипоксию, рожденных от матерей с эндокринной и другой соматической патологией; по другим сведениям, росту частоты неонатальных желтух способствовало введение в национальный календарь прививок вакцинации от гепатита В в первые сутки жизни. Вероятно, определенный вклад в увеличение частоты неонатальных желтух вносят увеличение числа детей с внутриутробными инфекциями (прежде всего, гепатитами), увеличение частоты иммуноконфликтной беременности, прием матерью во время беременности медикаментов, влияющих на созревание гепато-билиарной системы плода, нарушения экологии питьевой воды и питания беременных женщин (Пушкарева Ю.Э., 2009).

ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

В данное исследование включены новорожденные дети с патологическим уровнем билирубина, т.е. более 205 мкМоль/л у доношенных новорожденных и более 171 мкМоль/л у недоношенных (по данным Шабалова Н.П. 2016) до 10-ти суток жизни и более. Комплексное клинико-лабораторное обследование проведено у 65 новорожденных детей, из них 15 с физиологической желтухой и 50 с патологической желтухой.

Гестационный возраст новорожденных определяли по «Шкале постнатальной оценки гестационного возраста». Физическое развитие оценивали по «Оценочным перцентильным таблицам развития новорожденных». В исследование были включены 31 недоношенных новорожденных со сроком гестации от 27 до 37 недель и 34 новорожденных со сроком гестации - от 38 до 41 недели.

Среди всех обследованных девочки составили 43,3%, а мальчики – 56,7% (рис. 2.2.).

Рис. 2.2.Распределение обследованных детей по полу

При анализе полученных результатов учитывали следующие моменты: возраст женщин, общие заболевания матери, акушерско-гинекологический анамнез, течение и осложнения настоящей беременности, течение родов, также медикаментозное лечение в родах.

Все новорожденные были включены в обследование с согласия матерей. Объектом исследования была сыворотка крови из периферических вен новорожденного.

Согласно полученным данным обследованные дети были подразделены на следующие степени желтушности, которые представлены в таблице 2.1.

Таблица 2.1

Распределение обследованных детей в зависимости от степени желтушности и срока гестации

Степени желтушности

Доношенные новорожденные

Недоношенные новорожденные

Всего

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

I степень – желтушность лица и шеи (билирубин 80 мкмоль/л)

6

17,6

5

16,1

11

16,9

II степень – желтушность распространяется до уровня пупка (билирубин 150 мкмоль/л)

9

26,5

6

19,4

15

23,1

III степень - желтушность распространяется до уровня коленей (билирубин 200 мкмоль/л)

7

20,6

5

16,1

12

18,5

IV степень - желтушность распространяется на лицо, туловище, конечности, за исключением ладоней и подошв (билирубин 205 мкмоль/л)

12

35,3

14

45,2

26

40,0

V - тотальная желтушность (билирубин 400 мкмоль/л)

0

0,0

1

3,2

1

1,5

Итого

34

52,3

31

47,7

65

100,0

2.2. Методы исследования

Все наблюдаемые нами новорожденные подвергались тщательному клинико-анамнестическому и лабораторному обследованию. Клинические осмотры проводились по единой схеме с использованием традиционных методов. Новорожденные являются трудными пациентами с точки зрения своевременной и точной диагностики. План обследования каждого новорожденного состоял из подробного сбора анамнеза, акушерского анамнеза матери для выявления факторов риска развития заболевания и косвенных проявлений патологического состояния [5].

2.2.1. Клинико-анамнестические исследования

При сборе анамнеза учитывали сведения не только родителей, но и медицинского персонала (материнская группа крови и Rh-принадлежность, инфекции во время беременности или родов, наследственные заболевания (дефицит Г6ФДГ, гипотиреоидизм и другие редко встречающиеся заболевания), наличие желтухи у предыдущего ребенка, вес ребенка при рождении и срок гестации, вскармливание ребенка (недостаточное вскармливание и/или рвота)). Отдельные вопросы уточняли о вредных привычках матери, сведенья о приёме лекарственных препаратов в период беременности и родов.

Выяснили обстоятельства начала заболевания и возможные этиологические факторы. Уточнялось время, когда появились первые признаки настоящего заболевания, характер их возникновения и дальнейшее течение.

Клинические осмотры проводились по схеме с использованием методов предложенных ВОЗ - Эффективный перинатальный уход (рис.2.3).

Рисунок 2.3.Клиническая оценка выраженности (степени тяжести) желтухи (ВОЗ 2005, Решение проблем новорожденных)

Возраст Желтуха наиболее отчетливо Расценивать как

видна на

День 1 На любом участке тела Выраженная желтуха

___________________________________________________

День 2 Руках и ногах

___________________________________________________ (тяжелой степени)

День 3 Кистях и пятках

_____________________________________________________________________________________________

Эти уровни билирубина в сыворотке крови используются, чтобы решить вопрос о необходимости лечения фототерапией и ЗПК, и, решения вопроса о переводе ребенка, где можно их провести. Факторы риска (недоношенность, гемолиз, сепсис) усугубляют осложнения желтух. При таких состояниях лечение начинается при более низких показателях билирубина.

Если желтуха появляется в любой из областей на 1-й день жизни, такая желтуха является «опасной»; признаками «опасной» желтухи считаются также окрашивание рук и ног ребенка в желтый цвет на 2-й день жизни, а также окрашивание стоп и кистей в желтый цвет на 3-й день.

При появлении признаков «опасной» желтухи следует немедленно начинать фототерапию, не ожидая результатов ОБС.

Рандомизированные исследования, которые обосновывали бы уровень билирубина для начала фототерапии, не проводились. Показания для начала фототерапии основаны только на медицинских наблюдениях.

Состояние новорожденных оценивали по шкале Апгар, когда каждый признак суммируется и записывается в виде дроби, где первая цифра означает состояние на первой минуте, а вторая - на пятой.

Если состояние ребенка оценивается в 8-10 баллов, то данный новорожденный считается здоровым. Оценка ниже 7 баллов свидетельствует о средней тяжести асфиксии, 1-3 балла констатирует тяжелое состояние новорожденного, 0 баллов означает клиническую смерть.

Оценка по шкале Балард базируется на учете суммарной оценки показателей нервно-мышечной и физической зрелости для установления гестационного возраста ребенка в пределах 20-44 недель гестации.

Шкала полагается на внутриутробные изменения плода, которым он подвергается в процессе созревания. Новорожденные (в возрасте до 28 дней) находятся в состояние физиологической гипертонии. Этот тонус увеличивается весь период вынашивания, а это означает, что менее доношенный ребенок будет иметь меньший мышечный тонус. Разработана Жанной Баллард (Jeanne L. Ballard).

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

Статистическую обработку всех полученных цифровых данных проводили на персональном компьютере Pentium IV с использованием разработанных для этого класса вычислительной техники статистических программ Excel 2007 с подсчетом следующих показателей: средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (δ), средняя ошибка средней арифметической (±m), коэффициент достоверности показателя (t) и различия (t и Р), коэффициент линейной корреляции. Результаты считали достоверными при р≤0,05.

ГЛАВА III

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Материнские и неонатальные факторы риска возникновения затяжных гипербилирубинемий у новорожденных

Известно, что весомое значение в развития гипербилирубинемий имеют неблагоприятные перинатальные факторы. Среди многообразия факторов, влияющих на состояние новорожденных и перинатальные потери, огромное значение имеет состояние здоровья матери, течение беременности и родов.

Обследовано 65 детей, изучен анамнез и оценено здоровье их матерей. В зависимости от максимального уровня билирубина и продолжительности желтухи дети были разделены на следующие группы: I группа - с умеренной гипербилирубинемией (уровень билирубина не более 230,0 мкмоль/л); II группа - с гипербилирубинемией высокой степени (уровень билирубина 230,0-270,0 мкмоль/л, затяжной характер с длительностью более 14 дней). В I группу вошли 46% (п=23) новорожденных, во II - 54% (п-27) детей. Группу сравнения составили 15 новорожденных с физиологической желтухой (85-205 мкмоль/л).

Анализ социального анамнеза женщин показал (рис. 3.1), что большинство женщин имели средне-специальное образование и были временно неработающими, но при этом в I группе они составили 69,6%, а во II группе — 55,6%, в группе сравнения — 73,3% (р>0,5).

Рис. 3.1. Социальный анамнез матерей

Выявлена зависимость частоты гипербилирубинемии от возраста матери в 1 и 2 группах новорожденных достоверно больше женщин старше 35 лет и юных мам по сравнению с группой сравнения (рВП. Состояние репродуктивного здоровья девушек-подростков. // Материалы. IV Международной научно. образовательной конференции «Проблемы здоровья семьи 2000».-2000.-С. 37-38.

  • Карташова Н.С., Зивенко А.И., Тузов C.JL Актуальные вопросы охраны и поддержки грудного вскармливания // Материалы IV конгресса педиатров России. 2007. - С. 286.

  • Кирьянова З.П.; Агаркова JI.A., Кожевникова СЛ. Показатели эритроцитов периферической крови у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию плода // Материалы IV конгресса педиатров России. — 2007. — С. 307.

  • Конь И .Я. Питание детей первого года жизни: современные представления // Педиатрия,- 2006. №1. — С.63-73.

  • Королева Л.И. Особенности функционирования состояния систем иммунитета у матерей и их доношенных новорожденных, инфицированных внутриклеточными возбудителями // Педиатрия.-2007. Т.86. - №1. - С.20-25.

  • Королева Л.И., Зубжицкая Л.Б. Особенности постнатальной адаптации новорожденных и состояние последа у матерей с генитальным хламидиозом // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 2000.- №4. - С.74-77.

  • Косов М.Н., Прокопенко В.М., Опарина Т.И. Особенности адаптации, свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты новорожденных после реанимации атмосферным воздухом // Педиатрия.- 2002. №1.- С. 19-23.

  • Костюченко О.В., Савенкова М.С., Афанасьева A.A., Алиев A.A. Гепатит грудного ребенка с внутриутробной хламидийной инфекцией // Педиатрия. 2002. - №5. - С. 103-105.

  • Кравец Е.Б., Максимова JI.JI. Влияние йодного дефицита на состояние здоровья новорожденных // Материалы IV конгресса педиатров России. 2007. — С.340-341. '

  • Кравченко C.B., Макаренко А.Н., Мишина Е.В1, Кабанина Н.Ю., Вельский A.B., Богданова М.Д. Лечение и диагностика перинатальных поражений, нервной системы у детей раннего возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - №2. - С.42-44.

  • Красноружских Е.А., Скударков Е.В. Состояние здоровья новорожденных, родившихся от матерей с поздними гестозами // Материалы IV конгресса педиатров России. — 2007. — С.345.

  • Кудашов Н.И. Повреждения при Herpes- вирусной инфекции у новорожденных // Фармакотека. 2004. - №1. - С.44-48.

  • Кузнецов A.C., Фомина И.Г., Тарзиманова А.И: Дифференциальная диагностика доброкачественных гипербилирубинемий // Клиническая медицина.- 2004.- №3. С.8-13.

  • Кузнецова М.А., Лавренчук Л.Р., Сигаева А.Е. Современные аспекты вскармливания, детей первого года жизни // Материалы IV конгресса педиатров России. 2007." - С.357-358.

  • Кулага O.K., Костюк С.А. Урогенитальные инфекции возможность вертикального инфицирования, плода и новорожденного // Материалы IV конгресса педиатров России. - 2007. - С.363-364.

  • Манухин И.Б., Савдагарова Ю.Э; Диагностика фетоплацентарной недостаточности // Вопросы гинекологии, акушерства и перина-тологиии.- 2003. т.З. - №1. - С.36-39.

  • Манухин И1Б., Совдагарова Ю.Э. Причины, диагностика и лечение фетоплацентарной недостаточности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. — т.2.-;№1.- С.З6-40.

  • Мухамадиева М.В., Ахмадеева Э.Н. Влияние морфо-функционального состояния плаценты на здоровье и иммунитет новорожденного // Материалы Н-й Международной научной конференции- «Проблемы, здоровья семьи 2000». 2000. - т.2. - С.36-38.

  • Неонатальные желтухи. Пособие для врачей / Под ред. H.A. Коровина, А.Л. Заплатникова. М., 2004. - 41 с.

  • Нервно-психическое здоровье детей, перенесших перинатальное поражение нервной системы / Е.В. Шниткова, Е.М. Бурцев, А.Е. Новиков, М.С. Философова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. - № 3. - С. 57-59.

  • Нетребенко O.K. Пробиотики и пребиотики в питании детей грудного возраста // Педиатрия. 2007. т.86. - №1. - С.80-87.

  • Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни и их классификация / A.C. Буркова, H.H. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Педиатрия. 2004. - №1.-С. 5-9.

  • Основные причины развития неонатальных желтух у здоровых доношенных новорожденных // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя». Москва, 2006. - С. 10. (соавтор И.А.Мехрякова)

  • Оценка физического развития детей и подростков: учебное пособие / Е.С. Богомолова и др. Н. Новгород: Издательство НГМА, 2006.

  • Пальчек А.Б., Шабалов Н. П. Гипоксически ишемическая энцефалопатия новорожденных. СДб.; 2000. - 211с.

  • Пальчик, А.Б., Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. СПб: Питер, 2010. - 224 с.

  • Педиатрия Ф.И.Комаров, Б.Ф.Коровкин, В.В.Меньшиков. Биохимические исследования в клинике. М.: АПП «Джангар», 2001.

  • Перинатальные инфекции под ред. Сенчука А.Я., Дубоссарской З.М. -Москва, 2005

  • Перинатальный анамнез и ранняя адаптация новорожденных // Вестник РГМУ, Материалы Пироговской студенческой научной конференции. Москва, 2003. С.113. (соавтор И.О.Шепелева)

  • Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. Препарат «Элькар» в комплексной терапии гипербилирубинемии новорожденных//Тегга medica. 2002, — № 3, — С.43—45.

  • Пиянзин А.И., Федоров А.И., Акинина З.Ф., Гладких Д.В., Попова Н.К. Физическое развитие новорожденных с различными формами перинатального поражения ЦНС // Российский педиатрический журнал. 2008. - №1 - С. 14-16.

  • Практическое руководство по детским болезням / Под общей редакцией В.Ф.Коколиной и А.Г.Румянцева /Том V «Неотложная педиатрия» / под ред. Б.М.Блохина / Неотложные состояния в неонатологии,-Н.Н.Володин, Д.Н.Дегтярев, С.215-283

  • Прокопенко Т.В., Мингуйова Л.К., Смаковская Т.Ф. Значимые факторы, в развитии гипербилирубинемии у новорожденных // Материалы IV конгресса педиатров России. 2007. - С.554.

  • Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемий у новорожденных детей// Вопросы практической педиатрии, 2006,т. 1 ,№6, с. 9-18

  • Протопопова Н.В., Павлова Т.И., Павлов А.Б., Кравчук Н.В. Клиническое значение комплексной оценки состояние плода и прогнозирование перинатальной патологии у новорожденных// Материалы IV Российского форума «Мать и дитя», ч. 2., Москва, 2002. с.529

  • Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю .Реброва. М.: Медиа Сфера, 2000. - С. 166 - 171.

  • Ремизова И.И., Чистякова Г.Н., Черданцева Г.А. Роль иммунных факторов в прогнозировании внутриутробной инфекции у детей // Педиатрия. -2006. №1. - С. 18-22.

  • СаватееваВ.Г., Фомина H.A., Кондратенко В.А. Здоровье доношенных новорожденных в зависимости от течения беременности // Материалы IV конгресса педиатров России. 2007. - G.587. .

  • Савенкова M.G., Афанасьева A.A., Диагностика и лечение ВУИ- ассоциированных гепатитов; у детей // Вопросы, гинекологии,акушерства и перинатологиии. 2006. - №3. - С.44-47.

  • Сальникова С.И. Вакцинопрофилактика в России инфекционных заболеваний и новый календарь прививок // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - №4.- С. 13-18.

  • Санакоева Л.П., Корюкина И.П. Клинические особенности гипотрофии у детей раннего возраста в Пермском регионе // Педиатрия. 2006. -№2.- С. 92-95.

  • Сафина JI.3. Влияние состава грудного молока на состояние форфорно-кальциевого обмена у новорожденных. Автореф. дисс.кан. мед. наук.- 2013. — г. Казань.

  • Сергеева А.И., Левина A.A., Мамукова Ю.И., Горячкииа Л.А., Родионов В.А., Казюкова Т.В. Показатели феррокинетики и состояние эритропоэза при ранней анемии у новорожденных // Педиатрия;;— 2006;- №1. С.26-32.

  • Серов В.Н. .Особенности инфекции в акушерстве; гинекологии и' *перинатологии // Русский медицинский журнал. 2006 - №1. — С.2-5.

  • Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Гемолитическая болезнь плода, и новорожденного. М.: Триада-Х.- 2004. 192с.

  • Сидельникова В.М., Ледина A.B. Инфицированность женщин фертильного возраста '// Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000. №3. - С.86-89.

  • Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Трофимова Т.Н., Морацкий Н.В. Синдром желтухи как один из ранних проявлений инфекционного процесса у новорожденных // Инфекционные болезни. 2004. - Т2. -№3. - С.5-14.

  • Современная терапия в неонатологии под/ред Шабалова НП. М.: МЕДпресс, 2000

  • Старцева Н.В., Сметанина A.A.,. Меззи Халед., Влияние генитальной инфекции во время беременности на исход родов // Материалы IV Международной научно-образовательной конференции «Проблемы здоровья семьи 2000».-2000.- С. 186-187. •

  • Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Распространенность инфекционной патологии среди женщин фертильного возраста // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологиии.- 2003. т.2. -№2. - С.2-11.

  • Счастливцева Л.В. Подходы к диагностике урогенитальных хламидиозов // Материалы IV Международной научно-образовательной конференции «Проблемы здоровья семьи 2000».-2000.-С. 110-112.

  • Тареева Т.Г. Функционирование системы «мать-плацента-плод» // Проблемы репродукции. 2001. - т.7, №5. - С.28-30.

  • Трифонова Е.Г., Агаркова Л.А., Желев В.А., Белова Н.Г. Характеристика агрега-ционной способности тромбоцитов у новорожденных в ранний неонатальный период // Материалы IV конгресса педиатров России. 2007. - С.676.

  • Турдыева Т.Ш., Курбанов Д.Д., Исраилов А.Р. Некоторые показатели антиоксидантной системы при физиологической желтухе у новорожденных // Педиатрия. 2001. - №5. - С.109-111.

  • Узунова А.Н., Неряхина C.B., Хадиева Л.Г., Сапожникова A.A. Особенности течения острой респираторной инфекции в зависимостиот видов вскармливания детей на первом году жизни // Педиатрия. - 2002. №6. - С.113-114. .

  • Улезко, Е.А. Применение ультразвуковых методов исследования для диагностики гипертензионного синдрома у новорожденных / Е.А. Улезко // Материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов.-М., 2001.-С. 183.

  • Улмеану В., Тибуриу Т., Никулеску 3. Связь врожденных пороков развития с циррозом печение// Материалы IV Международной научно-образовательной конференции «Проблемы здоровья семьи — 2000».-2000.-С. 92-93.

  • Федяева Г.А., Гусева Т.И., Бимбасова Т.А. Физическое и нервно-психическое развитие детей первого года жизни // Педиатрия.- 2001. -№5. С.110-113.

  • Фетисова' Т.Г., Шакирова Л.З., Сафина Л.З: Неинвазивные подходы к диагностике и лечению отсроченных неонатальных желтух // Вопросы современной педиатрии. 2005. - т.4, №3. - С.71-74.

  • Фоменко Б.А., Андреева A.A., Евсюкова И.И., Арутунян A.B. Особенности взаимодействии системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у новорожденных // Педиатрия.- 2004. -№3., С.14-17.

  • Фролова Г.С., Ефимова A.A., Таточенко В.К., Сравнительная характеристика двух схем массовой вакцинации против гепатита В' детей первого года жизни // Педиатрия. 2000. - №7.- С.47-49.

  • Царегородцев, А.Д. Актуальные проблемы и перспективы развития диагностических технологий в педиатрии / А.Д. Царегородцев, B.C. Сухоруков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. -№ 1. - С. 3-9.

  • Чижова Ж.Г., Никонорова Н.М. Влияние образа жизни и состояния здоровья молодых женщин на развитие потомства // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины.- 2007. №4. - С. 24-27.

  • Шабалдин A.B., Балянова JI.A., Казакова JI.M., Симонова Т.А., Брусина Е.Б., Райхель B/B. Применение полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций у плодов и новорожденных // Педиатрия,- 2000. №3. - С. 38-41.

  • Шабалов Н.П. Неонатология.- М.: «МЕДпресс-информ», 2016.- Т. 1, 2.

  • Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие, в 2-х томах. 3 издание исправл. и допол. М.: МЕДпресс-информ, 2007.- 640с.

  • Шеверев В.В., Бедоева А.И. Сравнительная характеристика заболеваемости новорожденных за пять лет в г. Нижневартовске // Материалы IV Международной научно-образовательной конференции «Проблемы здоровья семьи 2000».- 2000. — С.43-45.

  • Шеплягина JI.A., Дейнеко О.Я., Легонькова Т.И., Вахлова И.В. Рациональное вскармливание детей первого года жизни // Педиатрия.- 2006. №6.- С.46-52. ,

  • Яцык F.B: Малкова И:И:, Сюткина Е.В: Динамика показателей здоровья новорожденных на протяжении 21-летнего периода // Российский педиатрический журнал. -2007. №5.- С 10-14.

  • Яцык Г.В., Малкова И.И.,. Сюткина Е.В. Динамика показателей здоровья рожениц на протяжении: 21-летнего периода // Российский педиатрический журнал.-2007. №5.-G.4-9:

  • A prospective randomized controlled study of phototherapy using blue and blue-green light-emitting devices, and conventional halogen-quartz phototherapy / D.S. Seidman, J. Moise, Z. Ergaz et al. // J. Perinatol. 2003. - Vol.23, №2. - P.123 - 127.

  • American Academy of Pediatrics, Steering Committee on Quality Improvement and Management. A taxonomy of recommendations. Pediatrics. 2004;

  • American Academy of Pediatrics. Management of hyperbilirubinaemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297–316

  • American Association of Blood Banks Technical Manual Committee. Perinatal issues in transfusion practice. In: Brecher M, ed. Technical Manual. Bethesda, MD: American Association of Blood Banks; 2002:497515

  • Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B. Jaundice and hyperbilirubinemia in the newborn // Nelson Textbook of pediatrics. Philadelphia. 2000.-P.511-528.

  • Bertini G, Dani C, Fonda C, et al. Bronze baby syndrome and the risk of kernicterus. Acta Paediatr 2005;94: 968–71.

  • Bertini G, Dani C, Trochin M, Rubaltelli F. Is breastfeeding really favoring early neonatal jaundice? Pediatrics. 2001 ;107 (3)

  • Bhutani V, Gourley GR, Adler S, Kreamer B, Dalman C, Johnson LH. Noninvasive measurement of total serum bilirubin in a multiracial predischarge newborn population to assess the risk of severe hyperbilirubinemia. Pediatrics. 2000; 106 (2).

  • Breast-feeding, neonatal jaundice and kernicterus / G.R. Gourley et al. // Semin. Neonatol. 2002. - Vol.7, №2. - P.135 - 141.

  • Congenital cytomegalovirus infection. Is there a br EAkthrough? / B. Baroz et al. // Can. Fam. Physician.-2001.-Vol. 47.-P. 1179-1181.

  • Croen L. A., Yoshida C. K., Odouli R. Neonatal Hyperbilirubinemia and Risk of Autism Spectrum Disorders // Pediatrics.- 2005. Vol.115, N.2.-P.135 138

  • Cytomegalovirus seroepidemiology in the community of Madrid / F. Ory Manchon et al. // Rev. Esp. Salud. Publica. 2001. - Vol. 75, N 1. - P. 5562.

  • Dennery P.A. Pharmacological interventions for the treatment of neonatal jaundice / P.A.Dennery // Semin. Neonatol. 2002. - Vol.7, №2 - P.lll 119.

  • Dennery P.A., Seidman D.S., Stevenson* D.K. Neonatal hyperbilirubinemia//N. Engl. J. Med. - 2001. Vol. 344 - P.581-590.

  • Finegold MJ.|Common diagnostic problems in pediatric liver pathology. Clin Liver Dis/ 2002; 6 (2): 421-54

  • Gartner L.M. Jaundice and breastfeeding / L.M.Gartner, M.Herschel // Pediatr. Clin. North Am. 2001. - Vol.48, №2. - P.389 -399.

  • Hyperbilirubinemia in the term newborn / M.L. Porter, B.L. Dennis et al. //Am. Fam. Physician. 2012. - Vol.65, №4. - P.599 - 606.

  • Imbalance between production and conjugation of bilirubin: a Fundamental concept in the mechanism of neonatal jaundice / M. Kaplan, M. Muraca, C. Hammerman et al. //Pediatrics. 2012. - Vol.110, №4. - P.47.

  • Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity / S.B. Boppana et al. // New England Journal of Medicine.-2001.-Vol. 344, N 18.-P. 1366-1371.

  • Johnson LH, Bhutani VK, Brown AK. System-based approach to management of neonatal jaundice and prevention of kernicterus. J Pediatr. 2002;140 :396-403CrossRef.[ISI][Medline]

  • Kernicterus and G-6-PD deficiency a case series from Oman / P.A. Nair, S.M. Khusaiby et al. // J. Trop. Pediatr. - 2003. - Vol.49, №2. - P.74 - 77.

  • Levy M. M., Fink M. P., Marshall J. C. et al. // Crit. Care Med. -2003. -Vol.31, N4.-P. 1250-1256.

  • Ludington-Hol S.M. Kangaroo mother care during phototherapy: effect on bilirubin profile / S.M.Ludington-Hol, J.Y.Swinth // Neonatal Netw. 2001. - Vol.20, №5. - P.41 - 48.

  • Maisels MJ. What’s in a name? Physiologic and pathologic jaundice: the conundrum of defining normal bilirubin levels in the newborn, Pediatrics 2006;118.805–7.

  • Management of hyperbilirubinemia in the healthy term newborn / J.T. Blackwell et al. //J. Am. Acad. Nurse Pract. 2013. - Vol.15, №5.-P. 194- 198.

  • Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation, PEDIATRICS Vol. 114 No. 1 July 2014, pp. 297-316

  • Manning D, Todd P, Maxwell M, et al. Prospective surveillance study of severe hyperbilirubinaemia in the newborn in the United Kingdom and Ireland. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92.342–6.

  • Meredith L.P. Hyperbilirubinemia in the Term Newborn // American Famili Physician.- 2002. Vol.36 - P. 458-460.

  • Moyer V.A., Ahn C., Sneed S. Accuracy of clinical judgment in neonatal jaundice // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000.- Vol. 154. -P.391-394.

  • Neonatal hyperbilirubinemia: evaluation and treatment / A. Dzinovic, S. Heljic, H. Maksic, Z. Hrnjic // Med. Arh. 2002. - Vol.56, №3. -P.44 - 45.

  • Newborn jaundice and kernicterus health and societal perspectives / V.K. Bhutani, L.N. Johnson et al. // Indian J. Pediatr. - 2003. -Vol.70, №5. -P.407- 416.

  • Newman T.B. Predction and prevention of extreme neonatal hyperbilirubinemia in a matur health maintenance organization / T.B.Newman, B.Xiong, V.M.Gonzales // Arch. Pediatr. Adolesk. Med. -2010. Vol. 154, №11. - P. 1144 - 1147.

  • Prolonged unconjugated hyperbilirubinemia associated with breast milk and mutation of the bilirubin uridin diphosphat-glucuronosyltransferase gen / Y.Maruo, K. Nishizawa, .H. Sato et al. // Pediatrics. 2010. - Vol.106, №5. - P.59.

  • Seidman D.S., Paz I., Armon Y., Ergaz Z., Stevenson D.K., Gale R. Effect of publication of the "Practice Parameter for the management ofhyperbilirubinemia" on treatment of neonatal jaundice // Acta- Paediatr. 2001. Vol. 90. - P.292 -295.

  • Sonography, CT and MR imaging: a prospective comparison of neonates with suspected intracranial ischemia and hemorrhage / F.G. Blankenberg, N.N. Loh, P. Bracci et al. // AJNR. Am. J. Neuroradiol. 2010. - Vol. 21. -P. 213-8.

  • The jaundiced newborn. Understanding and managing transitional hyperbilirubinemia / D.K. Stevenson, R.J. Wong, S.R. Hintz et al. // Minerva Pediatr. 2012. - Vol.54, №5. - P.373 - 382.

  • Trollmann, R. Perinatal hypoxic ischemic encephalopathy / R.Trollmann //Neuropediatrics. -2005. Vol. 36.-P.105-111.

  • Tsutsui, Y. Reactivation of latent cytomegalovirus infection in mouse brain cells detected after transfer to brain slice cultures / Y. Tsutsui, H. Kawasaki, I. Kosugi // Journal of Virology. 2002. - Vol. 76, N 14. - P. 7247-7254.

  • Uko E.K. Glucose-6-phosphat dehydrogenase (G-6-PD) levels in jaundiced neonates in Calabar / E.K.Uko, S.N.Agwunoby, J.J.Udoh // Niger. J. Med. -2013. Vol.12, №2. - P.98 - 102.

  • Understending ndonatal hyperbilirubinaemia in the era of genomics / J.F. Watchko, M.J. Daood, M. Biniwale et al. // Semin. Neonatol.- 2012. Vol.7, №2. - P. 143 - 152.

  • Wald, A. Serological testing for herpes simplex virus (HSV)-l and HSV-2 infection / A. Wald, R. Ashley-Morrow // Clin. Infect. Dis. 2012. - Vol. 35,148suppl. 2.-S. 173-182.

  • Weber, B. Human cytomegalovirus infection: diagnostic potential of recombinant antigens for cytomegalovirus antibody detection / B. Weber, A. Berger, H. Rabenau // J. Virol. Methods. 2011. - Vol. 96, N 2. - P. 157170.

  • Weller, T.H. Richard Cytomegaloviruses: a historical perspective / T.H. Weiler // Herpes. 2010. - Vol. 7, N 3. - P. 66-69.

  • World Health Statistics. 2016. - P. 42-49.

    Просмотров работы: 433