X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Моногенные болезни (МБ) – это заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация. МБ наследуются в соответствии с законами Менделя. В настоящее время описано около 5 000 нозологических единиц МБ. Они выявляются у 3- 6 % новорожденных, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14 %. МБ, гены которых картированы на хромосомах, насчитывают до 900 нозологических единиц. Для примерно 350 болезней выяснен характер генной мутации, установлена природа биохимического дефекта. Для ряда МБ физически картированы на хромосомах конкретные мутантные гены. Индивидуальный и популяционный риск возникновения МБ существенно различаются из-за неравномерного распространения обусловливающих их генов. Принято считать, что МБ, встречающиеся с частотой 1:10 000 и выше – это частовстречающиеся, а с частотой менее 1:100 000 – редкие заболевания.

Диагностика нехромосомных синдромов МВПР сложнее, по сравнению с диагностикой хромосомных МВПР. Точная диагностика моногенных синдромов МВПР возможна только при молекулярно-генетических методах исследования. 20 % нехромосомных синдромов МВПР представляют собой рецессивно-наследуемые формы с высоким риском повтора в семьях. С учетом всех типов наследования, суммарный риск повтора в семьях нехромосомных синдромов достигает 10 %. Это лишний раз подчеркивает важность диагностики нехромосомных синдромов.

Поскольку большинство наследственных заболеваний проявляется в детском возрасте в основном производится расспрос родителей пробанда (чаще всего мать или других лиц, окружающих ребенка). Детально собранный анамнез часто содержит опорные пункты для диагноза, который можно предположить сбора анамнеза. Он проводится по определенной схеме. После получения паспортных данных врач должен выяснить:

1) анамнез настоящего заболевания, его начало, течение, характер жалоб;

2) тщательный анамнез жизни ребенка, включая здоровье и возраст родителей, течение беременности и акушерский анамнез матери:

- случаи абортов, мертворождений, ранней детской смерти,

- точные сведения о кровном родстве супругов,

1

Большую роль играет вскармливание на первом году жизни, темпы физического и психо-моторного развития ребенка.

3) сведения о сибсах пробанда (порядковый номер рождения, возраст, состояние здоровья);

4) данные о родственниках пробанда I и II степеней родства.

После составления родословной (обычно достаточно трех-пяти поколений) переходят к генеалогическому анализу.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики.

Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем:

1) для установления наследственного характера признака;

2) при определении типа наследования и пенетрантности гена;

3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом;

4) при изучении интенсивности мутационного процесса;

5) при расшифровкемеханизмов взаимодействия генов;

6) при медико-генетическом консультировании.

Все методы ДНК-диагностики наследственных болезней можно разделить на прямые и непрямые. Как прямые, так и непрямые методы ДНК-диагностики весьма разнообразны. Прямые методы анализа имеют ряд преимуществ. Для них нет необходимости изучать других членов семьи или учитывать возможные рекомбинации в гене. Нет также проблемы недостаточной информативности генетических маркеров.

Основным непрямым методом ДНК-диагностики наследственных болезней является анализ сцепления с использованием в качестве генетических маркеров для поиска сцепления с геном заболевания разнообразных ДНК-полиморфизмов. Анализ сцепления можно применить для любого картированного гена наследственного заболевания. Он не требует изучения тонкой структуры мутантного гена. ДНК-маркеры позволяют установить, унаследовал ли индивид хромосому, несущую мутантный ген, или нет. Метод сцепления имеет ряд недостатков, среди которых — необходимость исследования большого числа родственников больного для того, чтобы установить, с какими аллелями и каким маркером сцеплен ген заболевания; необходимость учитывать возможность кроссинговера (перекреста) между ДНК-маркерами и геном заболевания, что не позволяет быть уверенным на 100% в диагностике заболевания. Последнее достигается при использовании прямых методов.

Типы моногенного наследования, выявляемые с помощью генеалогического метода:

2

1. Аутосомное наследование: ген, отвечающий за исследуемый признак локализуется на аутосоме:

а) аутосомно-доминантный тип наследования:

- заболевание наблюдается в каждом поколении, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации). Мутантный ген, связанный с аутосомой, проявляет свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии.

- риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%.

- здоровые индивиды имеют здоровых потомков.

- у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации.

- оба пола поражаются с одинаковой частотой

Заболевания: синдром Марфана, синдром Реклингхаузена, ахондроплазия и др.

б) аутосомно-рецессивный тип наследования:

- при браке двух гетерозиготных носителей одного и того же мутантного рецесивного гена в среднем 50% детей фенотипически могут быть здоровы, но являются носителями мутантного рецессивного гена;

- 25% детей получат мутантный рецессивный ген от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием (гомозиготы);

- 25% будут здоровы фенотипически и генотипически;

- оба пола поражаются одинаково;

- в родословной при таком наследовании заболевание может прослеживаться по горизонтали, повторяться через одно или несколько поколений;

- у больного родителя рождаются здоровые дети;

- в случае кровно-родственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличения числа больных в родословной.

Заболевания: АГС, галактоземия, муковисцидоз, ФКУ, талассемия, серповидно-

клеточная анемия, болезнь Тея-Сакса, альбинизм и др.

2. Наследование, сцепленное с полом (гоносомное) - когда мутантный ген расположен в одной из половых хромосом - Х- или У-хромосоме:

а) Х-сцепленный доминантный тип:

- у больного пробанда обязательно болен один из родителей;

- у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

- у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына;

- у здоровых родителей все дети будут здоровы;

3

Заболевания: фосфатдиабет, синдром Ретта, Коффина-Лоури, Гольца и др.

б) Х-сцепленный рецессивный тип:

заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии;

- сыновья нткогда не наследуют заболевание отца;

- у больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носите лями патологического гена;

- если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина дочерей - гетерозиготые носители патологического гена.

Заболевания: несахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия А, В, ихтиоз, синдром Аарскога и др.

в) У-сцепленный тип:

- в У-хромосоме находятся гены: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины.

- признак передается всем мальчикам.

- признак проявляется только у лиц мужского пола.

- патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез,

наследоваться не могут, такие индивиды стерильны.

г) Митохондриальный тип:

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток (в каждой яйцеклетке - 25 000 митохондрий, содержащих кольцевую хромосому). Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях.

- болезнь передается только от матери.

- болеют и девочки, и мальчики.

- больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.

ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД Метод находит широкое применение в клинической генетике, т.к. внутрисемейный анализ заболеваемости не отделим от изучения наследственной патологии как в станах с большим населением, так и в относительно изолированных популяционных группах.Сущность метода заключается в изучении (с помощью методов вариационной статистики) частот генов и генотипов в различных популяционных группах, что дает необходимую информацию о частоте гетерозиготности и степени полиморфизма у человека. В

4

частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей, что обуславливает развитие различных наследственных заболеваний, частота которых зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма популяций.

БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД

Сущность метода состоит в выяснении наследственной обусловленности признаков и усановления связей между генотипом и внешней средой.

Принцип применения метода заключается в сравнении монозиготных и дизиготных близнецов. Среди всех близнецов примерно 1/3 приходится на долю монозиготных и 2/3 – на долю дизиготных близнецов.

При этом вычисляются показатели соответствия (конкордантность) или несоответствия (дискордантность), а также определяется частота возникновения заболевания (признака) одновременно у обоих близнецов каждой пары. Степень конкордантности по наследственно обусловленным признакам будет выше у идентичных близнецов. Если однояйцевые близнецы (ОБ) даже в разных средах существования обнаруживают более высокую конкордантность, чем двухяйцевые (ДБ) в однотипных средах, то можно предположить, что конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами.

Близнецовый метод имеет несколько основных направлений:

• Диагностика зиготности - изучение сходства и различия партнеров близнецовой пары по совокупности ряда признаков, изменяющихся под воздействием окружающей среды.

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫЭти методы помогают обнаружить целый ряд заболеваний с нарушениями обмела веществ (энзимопатии). Исследованию подлежат кровь, моча, ликвор, пунктаты костного мозга, амниотическая жидкость, сперма, пот, волосы, ногти, кал и др. На первом этапе обследования (экспресс-диагностика) применяются методы массового биохимического скрининга: пробы Феллинга (на фенилкетонурию), Альтгаузена (гликогенозы), Бенедикта (галактоземия, фруктоземия), проба на гипераминоацидурию, микробиологический тест Гатри (ФКУ и др. аминоацидопатии). Разработаны простые качественные биохимические тесты для эксперсс-диагностики гипотиреоза, муковисцидоза, для выявления нарушений обмена билирубина, болезни Тея-Сакса, гепатолентикулярной дегенерации, АГС. Эти пробы достаточно u1087 просты и используют легко доступный биологический материал (кровь, моча).ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД.Метод позволяет идентифицировать кариотип (особенность строения и число хромосом), путем записи кариограммы. Цитогенетическое

исследование проводится у пробанда, его родителей, родственников или плода при подозрении на хромосомный синдром либо другое хромосомное нарушение.

5

Объектом исследования служат культуры лимфоцитов периферической крови,

фибробластов кожи, клеток других тканей.

МЕТОД ДЕРМАТОГЛИФИКИ

Сущность метода состоит в анализе кожных узоров (рисунков) на ладонях и стопах.

Метод наиболее информативен при хромосомных синдромах, когда выявляются дистальный осевой трирадиус, избыток дуг на пальцах, отсутствие дистальной межфаланговой складки, радиальные петли на I, IV и V пальцах, четырехпальцевая (обезьянья) складка (при болезни Дауна на коже ладоней у ребенка отмечается в 40-60% случаев.

В настоящее время метод применяется в основном в судебной медицине.

МЕТОД ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА

Для человека, чье гетерозиготное состояние по тому или иному заболеванию установлено, чрезмерно важно не встретиться в браке с носителем подобного рецесивного гена, т.к. риск рождения у них больного ребенка составляет 25% как при первой, так и последующих беременностях.

МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Это большая и разнообразная группа методов исследования молекулярной структуры ДНК, основные дифференциально-диагностические тесты, необходимость разработки которых обусловлена генетической природой наследственных заболеваний, их выраженным клиническим полиморфизмом, а также существованием генокопий и фенокопий.

Код для цитирования: Скопировать