Наследственные нарушения метаболизма аминокислот, органических кислот и дефекты митохондриального β-окисления представляют одну из обширных групп наследственных болезней обмена веществ. Большинство заболеваний этой группы манифестируют в раннем детском возрасте, характеризуются острым течением и часто сопровождаются поражением нервной системы. Дефицит активности фермента орнитинтранскарбамилазы, впервые описанный в 1962 г., встречается с частотой 1 случай на 30 тыс. мальчиков. Мужчины гемизиготны по гену OTC, кодирующему орнитинтранскарбамилазу, и, следовательно, при наличии мутации в нем имеют выраженную клиническую картину. Поскольку ген OTC подвергается случайной инактивации в Х-хромосоме, женщины мозаичны по экспрессии мутации и могут иметь большое разнообразие функций фермента и клинической тяжести болезни. Точная встречаемость женщин-носительниц с наличием клинических проявлений неизвестна. Ген
OTC человека локализуется в коротком плече X-хромосомы. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования, в связи с различной степенью выраженности проявлений у гетерозиготных женщин не исключен Х-сцепленный доминантный тип наследования. У лиц мужского пола с неонатальной и инфантильной формами заболевания отмечается ранний летальный исход. Первичным биохимическим дефектом при этой патологии аминокислотного обмена является дефицит активности орнитинтранскарбамилазы, вызывающий тяжелую гипераммониемию в неонатальном периоде. Данный фермент обеспечивает образование из орнитина и карбамоилфосфата аминокислоты цитруллина – предшественника аргинина. Для пациентов с нарушениями цикла мочевины аргинин становится незаменимой аминокислотой, отсутствие которой в диете сопровождается гипераммониемией и / или гиперглутаминемией. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы митохондриального матрикса в печени ведет к нарушению биосинтеза цитруллина и сопровождается накоплением метаболитов глутамина и аланина. При этом глутамин выполняет функцию короткодействующего буфера ионов аммония. Когда этот механизм насыщается, концентрация ионов аммония в плазме быстро увеличивается до уровня, вызывающего энцефалопатию, которая является следствием отека головного мозга и набухания астроцитов. Это обусловлено внутриглиальным повышением концентрации глутамина, приводящим к осмотическому накоплению воды в клетках. Гипераммониемия сопровождается повышением концентрации оротовой кислоты в моче. Уровень ионов аммония в плазме > 200 мкмоль / л может вызывать поражение головного мозга в виде дегенеративных процессов в сером и белом веществе его больших полушарий. Описана церебральная атрофия. Обнаруживаются множество аномальных астроцитов, бледность ядер, изменения в цитоплазме нейронов. Тяжесть поражения обусловлена как степенью, так и длительностью повышения концентрации аммония и глутамина в крови. Метаболический криз развивается в течение 24–72 ч (первые дни) после родов при неонатальной форме, на первом году жизни – при инфантильной форме не достаточности орнитинтранскарбамилазы, а также в более позднем возрасте. Юношеские формы с частичной недостаточностью фермента могут проявляться полной симптоматикой во время приступа. При инфантильной форме заболевания возникновение кризов часто связано с началом введения прикорма с большим содержанием белка. Болезнь проявляется рекуррентной рвотой, летаргией, комой на фонегипеpаммониемии и респираторного алкалоза с сопутствующими гипервозбудимостью, сопором, диспноэ, судорогами, атаксией, мышечной гипотонией. Частоповторяющиеся кризы сопровождаются развитием умственной отсталости, задержкой физического развития. Многие больные переходят к самоограничению
в белковой пище.
Основными биохимическими маркерами в диагностике недостаточности орнитинтранскарбамилазы являются: повышение концентрации аммония в крови, а так же повышение концентрации глютамина, аpгинина, оpнитина,. Цитруллин чаще всего резко снижен, а концентрация оротовой кислоты в моче повышена. Возможно проведение ДНК-диагностики в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН. Проведение данной диагностики помогает исключить все неверные диагнозы, чем очень сильно облегчает работу врачам.
Лечение про недостаточности орнитинтранскарбамилазы :
Неонатальная форма. При остро развивающейся гипераммониемии требуется немедленное измерение концентрации ионов аммония в плазме. Если оно превышает контроль в 3 и более раз, ребенку однократно (из-за высокой токсичности) вводят в течение более 90 минут бензоат натрия 0,25г/кг или 5,5 г/м2, фенилацетат натрия 0,25 г/кг или 5,5 г/м2, 10% аргинин гидрохлорид 2мл/кг или 4,0 г/м2в 10% растворе глюкозы (25-35 мл/кг у новорожденных и 400-600 мл/м2 у более старших детей). Поскольку это лечение может сопровождаться рвотой, в течение первых 15 мин рекомендуют введение противорвотных средств. Лечение проводится на фоне полного запрета на поступление азот-содержащих веществ внутривенно. Необходимое для энергетических затрат количество калорий (80-100 кал/кг/день для младенцев) обеспечивается 10-15% раствором глюкозы.
Поддерживающая терапия включает внутривенное введение в течение более 24 час в 10% растворе глюкозы (25-35 мл/кг у новорожденных и 400-600 мл/м2 у более старших детей) бензоата натрия 0,25 г/кг/день или 5,5г/м2/день фенилацетата натрия, 10% аргинин гидрохлорида 2 мг/кг или 4,0 г/м2/день. Плазменные уровни ионов аммония, электролитов, pH, Рсо2 необходимо контролировать сразу после завершения первого вливания и каждые 8 час при поддерживающей терапии, пока уровни аммония не будут нормализованы. Под контролем этих показателей также осуществляется индивидуальная коррекция дозировок перечисленных выше препаратов. Гемодиализ в качестве чрезвычайной меры используют, если содержание ионов аммония в плазме существенно не снижается в течение 8 часов.
Гемодиализ принципиально более эффективен (в 10 раз), чем перитонеальный диализ или артериовенозная гемофильтрация, особенно у детей в состоянии комы с 10-и более кратным превышением содержания ионов аммония в плазме. После выведения новорожденного из острого гипераммониемического криза ему назначается: 1) диета с ограничением белка - 0,7 г/кг/день с добавкой 0,7 г/кг/день незаменимых аминокислот и достаточной калорийностью (100 ккал/кг/день), необходимой для роста и развития под контролем плазменного уровня аммония, глютамина (
