X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

С середины прошлого столетия научное общество было заинтересовано впервые открытым процессом аутофагии, обнаруженным в 1963 году биохимиком Кристианом Де Дювом (ставшим лауреатом Нобелевской премии по медицине «За открытие, касающиеся структурной и функциональной организации клетки» в 1974 году).

Кристианом Де Дювом были найдены в клетках лизосомы и аутофагосомы, а также то, как они соединялись и разрушали содержимое, пойманное в клетку. Но на этом этапе все открытия завершались.

В 90-х годах произошел прорыв в области научных исканий аутофагии, совершенный Yoshinori Ohsumi, который получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 3 октября 2016 года [1].

Аутофагия

Аутофагия (от др.-греч. autos – «сам» и fagos — «есть») — это процесс переработки собственных органелл и макромолекул в клеточных отсеках, которые формируются при слиянии аутофагосом с лизосомами.

Аутофагия является одним из важнейших процессов адаптации как клетки, так и всего организма в целом. Так, в условиях голодания при недостаточности энергетического обеспечения, клетка отдает часть собственных структурных единиц и макромолекул на переработку до мономеров и дальнейшее построение из последних новых белковых структур, нуклеиновых кислот, липидов, углеводов [4].

С другой стороны данный процесс имеет особую роль при повреждении клеточных структур. При этом происходит их захват специализированным компартментом, дальнейшее расщепление до мономеров и постройка новых интактных биологических полимеров и органелл.

История открытия и вклад Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi начал исследование аутофагии в дрожжевых клетках, в основу которого легла генетическая методика. Он обнаружил 15 генов, кодирующих данный процесс [3]. Осуми установил, что инактивация этих генов ведет к нарушению образования аутофагосом. Ему удалось клонировать и секвенировать эти гены. После чего ученый исследовал функционирование их белковых продуктов, что позволило выяснить молекулярные механизмы запуска, течения и регуляции аутофагии.

Сейчас эти гены называют ATG (Autophagy-related Genes), на данный момент их открыто уже более 30 [1].

Генетику аутофагии легче было изучать на дрожжевых клетках, но наряду с этим проводились исследования на млекопитающих, в ходе которых в их клетках были обнаружены гомологи дрожжевых генов ATG. Следовательно, гены-гомологи дрожжей и млекопитающих довольно-таки похожи. Их белковые структуры различаются лишь малым количеством набора аминокислот, и следовательно белок ATG8 клеток дрожжей гомологичен по своей структуре протеину LC3 млекопитающих.

В настоящее время удалось установить маркёры аутофагосом и индикаторы аутофагии – белки LC3-I и LC3-II. Также в лабораторных условиях выведены мыши с данными белками, связанными с флюоресцентной меткой. Данный факт позволил ученым отследить количественную и качественную стороны аутофагии в различных органах и тканях организма мышей [1].

Помимо того, учеными были выведены трансгенные мыши с удаленным геном, отвечающим за процессы аутофагии в организме. Полученное потомство от таких мышей быстро погибало, что свидетельствует об огромном значении аутофагии в эмбриогенезе и в первые месяцы жизни.

Типы и механизмы аутофагии

Выделяют 3 типа аутофагии: микроаутофагию (она отсутствует у млекопитающих), макроаутофагию (основную и селективную) и шаперон-зависимую аутофагию. При микроаутофагии крупные молекулы и части мембран клеток захватываются лизосомой, где они деградируют до мономеров. Шаперон-зависимая аутофагия опосредована Hsc70 и ко-шаперонами. При данном типе аутофагии белки с поврежденной структурой с шаперонами постпают в лизосомы при помощи специального рецепторного аппарата.

Отдельный механизм лег в основу макроаутофагии. Воздействие специфических сигналов запускает образование фагофора, состоящего из липидной мембраны с включениями белков, кодируемых генами ATG. Далее к фагофору присоединяются и другие ATG-белки, в итоге получаются многокомпонентные комплексы. В результате формируется структура в виде незамкнутой полусферы, окружающей структурные элементы цитоплазмы. Далее мембрана, замыкаясь, формирует фагосому с включенными в нее молекулами и органеллами. При слиянии аутофагосомы с лизосомой образуется аутофаголизосома, под воздействием лизосомальных энзимов в которой происходит расщепление захваченных структур. Именно в данных процессах и принимают участие белковые продукты более 30 генов ATG [1].

Регуляция аутофагии

Основной активатор аутофагии – белок biclin-1, а главный ингибитор – белок TOR. Белок TOR находится в активном состоянии под влиянием фактора роста, а также в том случае, если в клетке достаточно энергии. Недостаток же энергии блокирует фактор TOR, в результате чего активируется процесс аутофагии. Данный фактор ингибируется рапамицином и ресвератролом (содержится в красном вине) [2].

Значение аутофагии в медицинской практике

В настоящее время ученые всего мира озадачены значением аутофагии и возможностью ее использования в медицинской практике. Аутофагия имеет важное значение при таких заболеваниях, как канцерогенез и нейродегенеративные болезни [5].

Относительно опухолевого роста процесс аутофагии с одной стороны, является ингибитором канцерогенеза в начальных стадиях метаплазии клеток, с другой же стороны, выступает в роли протектора клеток уже сформированной опухоли, создавая их устойчивость к химиопрепаратам, а также повышая способность к регенерации, и как следствие к ускоренному развитию и метестазированию опухолевых клеток.

Сейчас активно ведутся клинические исследования белков-ингибиторов аутофагии, применение которых в лечении рака весьма перспективно. С теоретической точки зрения, к нарушению трофики опухоли, и как следствие, ее деградации и гибели приводит торможение аутофагии в раковых клетках. Понимание механизмов аутофагии и ее регуляции может стать отправной точкой в разработке и внедрении новых лекарственных препаратов [1].

Существует связь между нарушением аутофагии и нейродегенеративными заболеваниями, при которых в нервных клетках накапливаются белки с нарушенной структурой. Под руководством доктора Савана Саркара было проведено исследование на дрозофилах, в основу которого легло применение ингибиторов репрессора аутофагии (белока TOR) - рипампицина и лития. В результате у мушек возобновился процесс аутофагии, и не возникала дегенерация нервной системы [2].

Кодирующие гены белков аутофагии весьма консервативны, поэтому, изучая регуляцию атофогии на дрозофилах, можно прийти к ее пониманию у более высших животных, в том числе у человека [5].

У людей старческого возраста существует ряд нейродегенеративных патологий:

болезнь Альцгеймера, при которой накапливается бета-амилоид,

болезнь Паркинсона - альфа-синуклеин,

болезнь Гентингтона - белок гентингтин.

Возможность вновь запустить аутофагию у людей с подобными нарушениями позволит снизить темп или вообще прекратить накопление в головном мозге дефектных белков. Это было подтверждено в одном из исследований, в ходе которого пациенты с болезнью Паркинсона каждый день принимали лекарственные препараты от лейкемии, активирующие аутофагию. Данное исследование продолжалось 6 месяцев, в течение которых у пациентов улучшались мыслительная деятельность и моторные навыки [5].

Еще одно направление в использовании механизмов аутофагии – борьба с вирусными и бактериальными инфекциями. Необходимо только создать лекарственные препараты, интенсифицирующие процессы аутофагии, и клетки сами смогут без труда избавиться от патогенных возбудителей. Таким образом исчезнет необходимость в синтезировании вакцин против постоянно мутирующих бактерий и вирусов.

Немало важная роль аутофагии заложена в развитие эмбрионов. Она позволяет в быстрые сроки утилизировать отработанные структуры и синтезировать на их основе новые, создавая тем самым благоприятные условия для развития новой жизни. Благодаря интенсификации аутофагии создается возможность регулирования эмбрионального развития.

Список использованной литературы

Евстафьева А. Аутофагия: история исследований и Нобелевская премия 2016 [Электронный ресурс] // URL: https://postnauka.ru/faq/69060#! (дата обращения: 25.05.2017).

Саркар. С. Ингибирование mTOR, активация аутофагии и борьба с болезнью Хантингтона и другими нейродегенеративными заболеваний: доктор Саван Саркар. [Электронный ресурс] // URL: http://moikompas.ru/compas/aktivaciya_autofagii_put_k_borbe (дата обращения: 25.05.2017).

Стасевич. К. Нобелевскую премию по медицине дали за механизм клеточного самопоедания [Электронный ресурс]. Наука и жизнь: электронный научный журнал 2017. N 12 // URL: https://www.nkj.ru/news/29643/ (дата обращения: 25.05.2017).

Ястребова С. Аутофагия: за что дали Нобелевскую премию по медицине в 2016 году? [Электронный ресурс] // URL:https://life.ru/t/%D0%BD%D0%B0%D1%83%D0%BA%D0%B0/911545/autofaghiia_za_chto_dali_nobielievskuiu_priemiiu_po_mieditsinie_v_2016_ghodu (дата обращения: 25.05.2017).

A. Almendrala. 2016 Nobel Prize Winner Yoshinori Ohsumi’s Discoveries Could Change How We Treat Disease [Электронный ресурс] // URL: https://www.huffingtonpost.com/entry/yoshinori-ohsumi-2016-nobel-prize-winner-cancer-dementia-treatment_us_57f297ace4b0c2407cdf11ad#i-A0F35168-BDB1-4F7B-81B7-A5B03880E594 (дата обращения: 25.05.2017).

Код для цитирования: Скопировать