X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Актуальность:

Онкология кишечника занимает 3 место в мире по сложности диагностики и лечения. Наследственный неполипозный рак кишечника(ННРК)является одним из наиболее часто встречающихся новообразований у человека. По крайней мере, у 50% индивидуумов в западных популяциях к 70 годам развиваются колоректальные опухоли, и приблизительно у 10% из них, в конечном счете, развивается колоректальный рак. Наследственный неполипозный рак кишечника встречается с частотой 2-5 на 1000, что составляет приблизительно 3-8% колоректального рака.

Цель: изучить проблему наследственно неполипозного рака кишечника

Задачи:

Изучить причины возникновения ННРК. Описать риск наследования, клинические признаки. Методы диагностики. Особенности ННРК. Первые признаки.

Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) (MIM №120435) — генетически разнородный аутосомно-доминантный синдром предрасположенности к раку, часто вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК. Наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) встречается с частотой 2-5 на 1000, что составляет приблизительно 3-8% колоректального рака.

Патогенез наследственного неполипозного рака кишечника.

При большинстве колоректальных опухолей, включая САП, кариотип опухоли прогрессивно становится все более анеуплоидным. Приблизительно 13-15% колоректальных опухолей не имеет такой хромосомной нестабильности, но имеет инсерцию или делецию в повторяющихся последовательностях (микросателлитная нестабильность). Микросателлитную нестабильность обнаруживают в 85-90% опухолей при наследственном неполипозном раке кишечника. В соответствии с этим наблюдением, приблизительно 70% семей наследственным неполипозным раком кишечника с карциномами, имеющими микросателлитную нестабильность, наследуют мутации в одном из шести генов репарации неспаренных оснований ДНК: MSH2, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 или PMS2. Репарация ДНК в неспаренных основаниях уменьшает ошибки репликации в 1000 раз. Ошибки синтеза ДНК вызывают неправильное спаривание нитей и деформируют двойную спираль ДНК. Комплекс белков репарации организует разные ферменты для восстановления повреждений. Используя вырезание длинных участков, этот комплекс удаляет ошибочный фрагмент вновь синтезированной нити ДНК и затем вновь синтезирует его. Чтобы вызывать микросателлитную нестабильность, должны потерять свою функцию оба аллеля гена репарации ДНК. Высокая частота соматической утраты функции второго аллеля приводит к тому, что наследственный неполипозный рак кишечника наследуется как аутосомно-доминантная болезнь приблизительно с 80% пенетрантностью. Соматическая утрата функции может происходить за счет потери гетерозиготности, внутригенных мутаций или гиперметилирования. При наследственном неполипозном раке кишечника количество мутантных микросателлитных локусов нарастает по мере перехода из аденомы в карциному. Инактивация генов, содержащих микросателлитные последовательности, может играть ключевую роль в развитии рака. Например, микросателлитная нестабильность порождает мутации типа сдвига рамки в гене рецептора фактора роста II (TGFBR2). Мутации в гене TGFBR2 приводят к утрате экспрессии белка TGF(3RII, и, поскольку система TGFP тормозит рост эпителиальных клеток толстого кишечника, переходу к неуправляемому росту. В поддержание концепции о роли гена TGFBR2 при наследственном неполипозном раке кишечника описана одна семья без мутаций в генах репарации ДНК, но с наследуемой мутацией в гене TGFBR2. Мутации гена TGFBR2 встречаются на ранних этапах наследственного неполипозного рака кишечника и могут содействовать росту аденом.

Фенотип и развитие наследственного неполипозного рака кишечника.

Хотя у больных ННРК число полипов аналогично общей популяции, они развиваются в более молодом возрасте. Средний возраст установки диагноза колоректальной аденокарциномы меньше 50 лет, т.е. на 10-15 лет раньше, чем в общей популяции. Больные наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) и известной унаследованной мутацией имеют 80% риск развития колоректальной опухоли в течение всей жизни. От 60 до 70% аденом и карцином при наследственном неполипозном раке кишечника (ННРК) развивается между селезеночным углом и илеоцекальным соединением, в то время как большинство спорадических колоректальных опухолей (а также опухоли при САП) развиваются в нисходящем отделе толстой кишки и сигмовидной кишке. Карциномы при ННРК реже имеют хромосомную нестабильность и ведут себя менее активно, чем спорадический рак кишечника; спорадические опухоли и карциномы при САП часто могут быть анеуплоидными и более энергичными. По этой причине больные наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) имеют лучший прогноз (с учетом стадии и возраста), чем больные с САП или колоректальными опухолями с хромосомной нестабильностью. Помимо колоректального рака, при наследственном неполипозном раке кишечника (ННРК) возможны и другие опухоли, включая рак желудка, тонкого кишечника, поджелудочной железы, почек, эндометрия и яичников; опухоли легкого и молочной железы с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) не связаны. Пациенты с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) и известной унаследованной мутацией в течение жизни имеют более 90% риска развития колоректального рака или одной из таких опухолей. Особенности фенотипических проявлений наследственного неполипозного рака кишечника: • Возраст начала: средний • Колоректальный рак • Многочисленные первичные опухоли

Особенности и опасность неполипозного рака толстой кишки

НРТК является наследственным заболеванием. Недуг может возникнуть по причине семейного рака (синдром Линча), или наследованием аденоматозных полипов.

В исследовании болезни очень важно иметь информацию о предшественниках раковых клеток, которые передались больному. Но, бывает так, что пациент не знает своих родственников, а тем более болезней, которым они подвергались. По этой причине – достоверно определить степень опасности и риск данной онкологии не представляется возможным.

Причины заболевания и кто в группе риска?

Основной причиной возникновения ННРТК является мутация гена, отвечающего за процессы в молекулах ДНК. Микросателлитная неустойчивость, которая происходит в молекулах, быстро накапливается в геноме клетки. Ученые называют это явление «генетическим мусором» или «раковым геном». Скорость его накопления у больного достаточно высока, по сравнению со здоровым пациентом. Рак может сформироваться в разных отделах кишечника, в зависимости от вида мутации.

Риск развития заболевания у пациентов с наследственной предрасположенностью составляет 50%. Также, у таких людей, зачастую отсутствуют полипы в кишечнике, поэтому онкология развивается очень быстро. Существуют семьи, которые подвергаются опасности с поколения в поколение.

В большинстве случаев, ННРТК поражает людей с доминантным геном в возрасте до 60 лет. Для женщин риск составляет 91%, а для мужчин – 69%. Для синдрома Линча или ННРТК характерны следующие признаки:

Проявление заболевания у родственников в возрасте до 60 лет, в 2 – 3 поколениях.

Незрелый возраст проявления болезни у обоих родственников, в 2 поколениях.

Два случая любого вида онкологии у двух родственников в 2 – 3 поколениях. При этом, хоть один случай должен быть раком яичников, почечной лоханки, желудка, уретры или кишечника. В этом случае учитывается рак в возрасте только до 50 лет.

Случаи недуга у самых близких (отца и матери) в возрасте до 50 лет.

Диагностирование опухолей в 2 поколениях (до 50 лет).

Хотя-бы один родственник первой степени родства с диагнозом данной болезни.

При наличии генной мутации одного пациента, рекомендуется пройти обследование всем его родственникам. Таким образом, можно обнаружить опухоли на ранней стадии, что значительно увеличит шансы для лечения и полного выздоровления.

Первые признаки

В самом начале своего развития, злокачественное образование в кишечнике растет практически без выраженных признаков. Только по мере его прогресса начинают проявляться такие симптомы:

Боли в животе. В зависимости от локализации опухоли, боль может быть разной: ноющей, давящей или в виде легких схваток.

Стабильный дискомфорт в желудке и кишечнике, а именно: чувство вздутия, частое газообразование и урчание.

Нерегулярный стул. Запоры и поносы могут чередоваться.

Возникновение рвотного рефлекса без причин, частые отрыжки и тошнота.

Чувство тяжести и переполнения желудка.

Помимо основных симптомов, ярким показателем образования являются кровяные сгустки в каловых массах. На цвет они бордово-коричневые, по причине сворачиваемости. Такой признак характерный для опухоли, расположенной в самом начале толстого кишечника. При обнаружении крови – следует незамедлительно обратиться к врачу!

Зрелые симптомы

Зрелая стадия ННРТК имеет разную симптоматику, в зависимости от места локализации образования. Клиническая картина условно разделяется на две стороны кишечника: правую и левую.

Опухоль в правой части сопровождается такими симптомами:

болевые ощущения, преимущественно, в правой стороне живота;

анемия;

потеря сил, слабость всего организма;

отсутствие аппетита;

наличие прощупывания образования.

Когда злокачественное образование развивается в правой стороне толстой кишки, у некоторых пациентов может повышаться температура. По статистике это 2 из 10 больных. Незначительная лихорадка может беспокоить человека долгое время, и многие считают это явление простудным синдромом. Однако, в такой ситуации, рекомендуется срочное обследование желудочно-кишечного тракта, так как повышение температуры – первый показатель правосторонней опухоли.

Симптоматика левостороннего ННРТК значительно отличается от недуга справа. Для рака такой локализации характерно возникновение нескольких мелких образований. Они являются препятствиями для равномерного распределения кала в кишечнике.

У пациентов данной категории наблюдаются продолжительные запоры. Задержка испражнения может длиться до 20 дней, так как плохо поддается медикаментозному лечению. Больной таким видом недуга может ощущать боли в животе, тяжесть и вздутие, что характерно для правостороннего рака. Однако, причиной этих симптомов является не опухоль, а

непроходимость кишечника.

Необходимые анализы и обследования

Диагностика наследственной онкологии кишечника – довольно сложная задача. Для обследования необходимо детальное исследование семейного анамнеза и генетическое тестирование. На практике такой процесс является дорогостоящим и занимает много времени. По этой причине, обследовать все население невозможно и нецелесообразно.

При выявлении наследственности заболевания, врачи используют стандартные методы обследований, как для классического рака кишечника:

Физикальный:

Врач прощупывает нижнюю область живота пациента. Методом пальпации специалист может определить наличие, размер образования.

Лабораторный:

Пациент должен сдать общий анализ крови на выявление анемии, анализ мочи, а также анализ кала на скрытую кровь и гельминтозы.

Инструментальный:

С помощью современных аппаратов специалист имеет возможность осмотреть сигмовидную и прямую кишки. Основные исследования – это томография, ректороманоскопия и колоноскопия (осмотр с помощью эндоскопа).

Для оценки состояния других органов, а также для диагностики возможных метастазов, проводиться рентгенография и УЗИ. А в последние годы самые точные показатели получают с помощью МРТ (магнитно – резонансной томографии).

Лечение наследственного неполипозного рака кишечника .

Диагноз наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) устанавливают на основе семейного анамнеза; пациенты не имеют различий в симптоматике. Минимальные критерии, позволяющие предположить наследственный неполипозный рак кишечника (ННРК) как причину случая колоректального рака или другой опухоли, — наличие наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) у трех членов семьи, по крайней мере, два из которых — первой степени родства, не менее чем в двух поколениях, причем развитие колоректальной опухоли, по крайней мере, у одного из больных должно произойти до 50 лет. У пациентов без семейного анамнеза, но с рано появившимся колорек-тальным раком показан ДНК-анализ клеток опухоли, позволяющий обнаружить микросателлитную нестабильность. Для диагностики применяют также иммуно-гистохимическое выявление белков MLH1 и MSH2. Раннее распознавание наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) необходимо для эффективного вмешательства; колоноскопический контроль проксимальных отделов толстой кишки, начатый в возрасте 25 лет, увеличивает ожидаемый срок жизни на 13,5 года, а профилактическое хирургическое удаление кишечника в возрасте 25 лет увеличивает ожидаемый срок жизни на 15,6 года. Биопсия эндометрия и абдоминальное УЗИ у женщин группы риска не показали эффективности в предупреждении рака матки, встречающегося при этом заболевании. В семьях с известными унаследованными мутациями идентификация мутаций в генах репарации ДНК помогает сфокусировать внимание на конкретных членах семьи, но если мутация неизвестна, это не отрицает потребности в частых осмотрах.

Риски наследования наследственного неполипозного рака кишечника.

Эмпирический общепопуляционный риск развития колоректального рака — 5-6%. Этот риск заметно изменяется в зависимости от семейного анамнеза. Относительный риск для пациентов, имеющих родственников первой степени с колоректальным раком, выше популя-ционного в 1,7 раза; он возрастает в 2,75 раза, если коло-ректальный рак наблюдали у двух и более родственников первой степени родства. Если опухоль у такого родственника развилась до 44 лет, относительный риск возрастает более чем в 5 раз. Обратите внимание, что пациент с унаследованной мутацией генов репарации неспаренных оснований ДНК имеет 50% риск родить ребенка, несущего ту же мутацию. Все дети, получившие такую мутацию, имеют приблизительно 90% риск развития опухолей в течение жизни, принимая пенетрантность наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) за 80%, плюс фоновый общепопуляционный риск опухолей кишечника и других опухолей, связанных с наследственным неполипозным раком кишечника (ННРК) (желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, почек, эндометрия, яичников). Пренатальная диагностика очень спорная и не входит в стандартные рекомендации, но теоретически возможна, если известна наследуемая мутация у родителя. Из-за неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности тяжесть и возраст появления рака кишечника и других опухолей предсказать невозможно.

Пример наследственного неполипозного рака кишечника.

40-летняя женщина, бухгалтер, мать троих детей, направлена в клинику онкогенетики лечащим врачом для консультации относительно ее семейного анамнеза опухолей. У ее отца, брата, племянника, племянницы, дяди по отцу и бабушки по отцу развился колоректальный рак. В анамнезе у пациентки не было терапевтических или хирургических проблем. Данные медицинского осмотра оказались нормальными. Генетик объяснил женщине, что ее семейный анамнез напоминает наследственный неполипозный рак кишечника, и наиболее эффективный способ определить генетическую причину рака в ее семье — молекулярный анализ живого больного члена семьи. После обсуждения с племянницей, единственной выжившей из больных членов семьи, женщина и племянница вернулись в клинику для обследования. Анализ архивного образца ткани опухоли, удаленной из кишечника, выявил микросателлитную нестабильность; последующее секвенирование ДНК из образца крови, полученного от племянницы, обнаружило наследуемую мутацию в гене MLH1. Сама пациентка не имела данной мутации; в связи с этим генетик заключил, что риск для нее самой и ее детей по развитию рака кишечника равен общепопуляционному. Однако оказалось, что у ее здорового брата мутация есть, и ему рекомендован постоянный ежегодный колоноскопический контроль.

Профилактика заболевания

Для своевременного обнаружения заболевания, а также для предотвращения неполипозного рака толстой кишки, необходимо следить за состоянием своего организма, а именно:

Периодически проходить осмотр у врача.

Незамедлительно лечить любые заболевания ЖКТ.

Соблюдать уровень витаминов А и С в организме.

Максимально правильно питаться.

Вести здоровый образ жизни и поддерживать физическое здоровье.

Заключение.

Наследственный неполипозный рак кишечника встречается с частотой 2-5 на 1000, что составляет приблизительно 3-8% колоректального рака. НРТК является наследственным заболеванием. Недуг может возникнуть по причине семейного рака (синдром Линча), или наследованием аденоматозных полипов. Основной причиной возникновения ННРТК является мутация гена, отвечающего за процессы в молекулах ДНК. Диагностика наследственной онкологии кишечника – довольно сложная задача. Для обследования необходимо детальное исследование семейного анамнеза и генетическое тестирование. На практике такой процесс является дорогостоящим и занимает много времени. По этой причине, обследовать все население невозможно и нецелесообразно. Раннее распознавание наследственного неполипозного рака кишечника (ННРК) необходимо для эффективного вмешательства

Список используемой литературы

1.Медицинская генетика /Роберт Л. Ньюссбаум ,Родерик Р. Мак-Инне,Хантингтон Ф . Виллард «ГЭОТАР-Медиа» 2010

2. Российский журнал Гастроэнтерологии ,Гепатологии ,Колопроктологии,2014

3. https://orake.info/nepolipoznyj-rak-tolstoj-kishki/

4. http://meduniver.com/Medical/genetika/nasledstvennii_nepolipoznii_rak_kishechnika.html

5. http://www.dissercat.com/content/kliniko-molekulyarnye-aspekty-nasledstvennogo-nepolipoznogo-raka-tolstoi-kishki

Код для цитирования: Скопировать