X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

На мой взгляд, данная тема более чем актуальна, так как по статистике в среднем частота встречаемости новорожденных с хромосомной аномалией 1:160, что является довольно частым явлением. Поскольку эта тема интересна и актуальна, мне хотелось бы ее раскрыть более подробно. Можно добавить, что данный раздел медицины, должен быть важен каждому специалисту, поскольку в любой специальности можно столкнуться с генетическими аномалиями.

Хромосомные аномалии. Классификация хромосомных болезней.

Заболевания, обусловленные изменением числа хромосом (этиологический фактор - геномные мутации) или структуры хромосом (этиологический фактор - хромосомные мутации). Хромосомными болезнями страдает 0,6-1 % новорожденных детей. До 40 % внутриутробных повреждений плода обязано своим происхождением хромосомным болезням. Примером хромосомных аномалий, связанных с численным изменением хромосом, является синдром Дауна. При этом нарушается порядок расположения и изменяется количество сотен и даже тысяч генов. В результате возникают множественные поражения органов и систем организма без определенного ведущего патогенетического звена. В основе морфологической картины лежат общепатологические процессы: аплазии, дегенерация бластоматоз. Хромосомные болезни или синдромы разделяются на 2 группы: 1-я группа - хромосомные аномалии и синдромы, связанные с аномалиями аутосом, которые подразделяются на числовые и структурные аномалии. К числовым аномалиям относятся синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21, синдром Патау (трисомия по хромосоме 13) и др. К структурным аномалиям, которые встречаются реже, относятся синдром Лежена (делеция короткого плеча хромосомы 5), синдромы, обусловленные делецией короткого плеча хромосомы 4 и др. 2-я группа - хромосомные синдромы, связанные с аномалиями половых хромосом. Среди них также выделяют числовые и структурные аномалии. К числовым аномалиям относятся синдром Клайнфельтера (синдром XXY), синдром Тернера (моносомия хромосомы X) и др. К структурным аномалиям относятся различные варианты синдрома Тернера (изохромосома длинного плеча хромосомы X, кольцевая хромосома X) и др.

Хромосомные синдромы редко передаются по наследству, они часто носят единичный, спорадический характер в семье, так как механизм их возникновения связан с геномной мутацией и нерасхождением хромосом в мейозе. Повторное нерасхождение хромосом у того же человека и в той же паре хромосом имеет очень малую степень вероятности. Чаще всего хромосомные аномалии могут повторяться в семье и в том случае, если имеется структурная перестройка: транслокация, делеция, изохромосома. Классификация наследственной патологии может строиться на клинических принципах. В этих случаях в основу классификации кладется принцип поражения того или иного органа или системы, т.е. условно наследственная патология может классифицироваться по органному принципу, системному принципу и типу обмена веществ: нервные, нервно-мышечные, болезни опорно-двигательной системы, дефекты липидного обмена и т.д. С клинических позиций подобная классификация наследственной патологии подразделяется на наследственные болезни почек, печени, нервно-мышечные, психические, органов дыхания, опорно-двигательной системы, крови и т.д. или по типам обменных нарушений (выделяют по меньшей мере 12 классов обменных расстройств - нарушения аминокислотного обмена, липидов, углеводов, обмена пероксисом, витаминов и т.д.). Подобная классификация по существу не отличается от клинической классификации различной соматической патологии и малопродуктивна в отношении наследственной патологии, так как в большинстве случаев наследственные болезни сопровождаются поражением нескольких органов и систем (например, нейрофиброматоз поражает нервную системы, кожу, глаза, костно-мышечную системы и др.), и отнести их к какой-либо одной системе поражения не представляется возможным. В настоящее время наибольшей популярностью пользуется классификация, основанная на генетических принципах: выделяют 5 групп болезней: генные болезни; хромосомные синдромы; болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные, многофакторные болезни); генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода. В каждой группе выделяются подгруппы с учетом типа наследственной передачи (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х- и Y-сцепленные формы). Наследственные болезни встречаются в практике врача любой специальности. В связи с этим наследственные болезни не могут классифицироваться в зависимости от медицинской специальности.[1]

Эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции каждого вида. Неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование (особенно у мужчин).

Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 60-х годов вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития.

Летальность. Имеются убедительные свидетельства того, что патологические эффекты хромосомных аномалий начинают проявляться уже со стадии зиготы. Летальность - один из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека. Выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) в полной мере трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни лабораторно еще не диагностируется. Однако некоторые прямые исследования бластоцист и результаты экстраполяций позволяют предположить, что 30-40% оплодотворенных яйцеклеток погибает на стадии зиготы - бластоцисты, т.е. до имплантации и, следовательно, до лабораторного или клинического установления беременности. В этих случаях происходит резкое нарушение ранних морфогенетических процессов (до гаструляции и формирования зародышевых листков). Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие развития какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоординации включения и выключения генов на соответствующей стадии развития (временной фактор) или в соответствующем месте бластоцисты (пространственный фактор). Это вполне понятно: поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвуют примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная аномалия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировка клеток и др.).

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дизморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60-70% случаев. В I триместре гестации хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодов-вькидышей II триместра такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов, погибших после 20 нед гестации,- в 7% случаев. Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%. Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих аутосом. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез. Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов.

Эффекты однородительских дисомий. Явление однородительских дисомий небезразлично для индивида. Во-первых, может присходить гомозиготизация по рецессивным патологическим генам, т.е. болезнь будет получена от одного родителя. Во-вторых, по некоторым хромосомам однородительские дисомии приводят к синдромам или внутриутробной задержке роста плода в связи с импринтингом локуса в отцовской или материнской хромосоме (моноаллельная, а не биаллельная экспрессия).

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках. Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.[2, с.227]

Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней

Хромосомные аномалии возникают в результате того, что изменения количества или качества генетической информации в сторону ее избытка или недостатка нарушает функционирование нормальной генетической программы онтогенеза (индивидуального развития организма). Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней зависит от вида аномалий и вовлеченных хромосом.

Хромосомные синдромы обычно характеризуются множественными пороками развития независимо от типа хромосомной аберрации. Многочисленные исследования разнообразных типов повреждения хромосом и вызываемые ими отклонения развития позволяют сделать вывод, о том, что в патогенезе хромосомных болезней основное место занимает нарушение физического (соматического) и психического развития.

Общим для всех форм хромосомных аномалий является множественность поражения различных систем и органов. Нарушения развития могут наблюдаться в широких диапазонах – от гибели и элиминации зигот на первых стадиях дробления до нарушений, совместимых с постнатальным существованием.

Тщательное клинико-цитогенетическое изучение хромосомных аномалий позволяет выделить ряд признаков, которые в различных сочетаниях и с разной степенью выраженности встречаются у всех пораженных индивидуумов. К таким признакам относят умственную отсталость, пре- и постнатальную задержку развития, аномалии многих органных систем, особенно челюстно-лицевой области, скелета, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. В частности, отмечаются краниофациальная дисплазия, ненормальные форма и расположение ушных раковин, гипертелоризми, эпикант, готическое небо, аномалии строения глазных щелей и яблок, специфическое изменение кожного рисунка на ладонях и подошвах, аномалия строения и расположения пальцев нижних и верхних конечностей и др.

Все диагностические признаки, встречающиеся при хромосомных болезнях можно условно разделить на 3 группы. К первой группе можно отнести комплекс признаков, позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки (некоторые из них перечислены выше) - физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа, косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки развития внутренних органов (сердца, почек, легких). Ко второй группе относят признаки, встречающиеся в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди характерных, наиболее часто встречающихся признаков при трисомии хромосомы 13 следует назвать глубокую задержку умственного и физического развития (100%), гипертелоризм (90%), низко расположенные уродливые уши (90%). При трисомии хромосомы 18 следует отметить долихоцефалию (90%), тяжелую задержку психомоторного и физического развития (100%), затруднения при глотании, проблемы с кормлением (100%), микрогнатию и короткую грудину (90%). К третьей группе относят признаки, характерные только для одной хромосомной аномалии, например, «кошачий крик» при синдроме 5р-, алопеция при синдроме 18р.

При изучении корреляции фенотипа с кариотипом было сделано важное заключение о том, что чем более количество хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе они проявляются. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются очень редко. Кроме того, нехватка генетического материала сказывается на организме тяжелее, чем его избыток, и поэтому полные моносомии (особенно у живорожденных детей) встречаются гораздо реже, чем полные трисомии.

Тяжесть клинической картины зависит не только от размера хромосомы, вовлекаемый в патологический процесс, большое значение имеет и ее качественный состав. Например, полные трисомии у живорожденных чаще всего обнаруживаются по аутосомам 13, 18, 21. Это связано с тем, что данные хромосомы содержат больше гетерохроматина, чем эухроматина. Основу последнего составляют активные районы, содержащие гены, которые контролируют развитие признаков организма. И, естественно, скорее погибнет та клетка, в которой имеется нехватка генов, определяющих продукцию таких белков, которые участвуют в ключевых биохимических реакциях, обеспечивающих жизнеспособность клетки.

Для хромосомных нарушений характерны увеличение частоты гибели плодов и снижение жизнеспособности живорожденных. Однако при некоторых хромосомных аномалиях возможно выживание до взрослого состояния. В первую очередь это относится к группе синдромов, связанных с патологией в системе половых хромосом. Общее нарушение генного баланса, вызванное аномалиями в системе половых хромосом, гораздо менее фатально для развития организма, чем это имеет место при аутосомных аберрациях. Поэтому наличие гоносомных нарушений в кариотипе человека совместимо не только с рождением, но и с нормальной жизнеспособностью и даже иногда с нормальным фенотипом. Отмечена прямая корреляция между числом лишних Х хромосом и степенью умственной отсталости. Причины умственной отсталости при ауто- и гоносомных абберациях, вероятно, заключаются в грубых нарушениях генного баланса и вытекающих отсюда - нарушениях множества ферментных функций. Как уже указывалось выше, клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений. В формировании клинических (фенотипических) проявлений хромосомных аномалий участвуют многие факторы. Среди них в первую очередь следует отметить: генотип организма; генный состав индивидуальной хромосомы,вовлекаемой в хромосомную аберрацию; тип аберрации и размер недостающего или избыточного хромосомного материала; степень мозаичности организма по аберрантным клеткам. Тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения нормальных и аномальных клеточных клонов; факторы внешней среды; онтогенетическую стадию развития организма.

Исходя из приведенных данных, следует сделать вывод о том, что в патогенезе хромосомных аномалий еще много неясного, поскольку пока нет общей четкой схемы развития сложных патологических процессов, каковыми являются хромосомные болезни.[3, с.17]

Заключение:

В ходе работы была изучена научная литература и материалы по теме. Были рассмотрены общие положения хромосомных аномалий, их классификация, возможные эффекты в онтогенезе, врожденные пороки развития, патогенез и клинические особенности хромосомных заболеваний. Также стоит отметить, что для профилактики хромосомных аномалий следует обращаться в медико-генетическую консультацию к специалистам, как во время беременности, так и в период планирования ребенка, это позволит выявить определенные риски.

Список используемой литературы:

Интернет ресурс: http://medicalplanet.su/genetica/377.html

Клиническая генетика: Учебник. - 3-е изд., испр. и доп. -Н.П. Бочков, 2004. - 480 с.: ил.

Акуленко Л.В., Угаров И.В. Медицинская генетика