X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской генетики является определение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний. К настоящему времени насчитывается около двух десятков микроделеционных синдромов, обусловленных терминальными и интерстициальными делециями разных хромосом. К числу таких наследственных патологий относится синдром Ангельмана.

Синдром Ангельмана (СА) – хромосомный синдром, проявляющийся умственной отсталостью, двигательными расстройствами, атаксией, эпилепсией, грубым нарушением речевого развития, а также особым (счастливым) поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха. У большинства людей, обладающих данной патологией, нет наследственной истории отклонения и синдром возникает как результат спонтанного дефекта хромосом. Между тем, для небольшого процента случаев характерно унаследование синдрома от родителей, поэтому очень важно правильно определять причину, механизм зарождения и развития заболевания и отдельных его проявлений.

В работе будут рассмотрены причины появления заболевания в популяции, диагностические методы и возможные варианты медицинской помощи при данном заболевании, риски дальнейшего его проявления в семьях, где встречаются такие патологии.

Цель: Дать цитогенетическую и клиническую характеристику синдрому Ангельмана.

Задачи:

1. Изучить историю заболевания.

2. Рассмотреть этиологию и патогенез синдрома Ангельмана.

3. Описать клиническую картину.

4. Проанализировать способы диагностики и методы лечения заболевания.

История изучения заболевания

Впервые заболевание описал британский врач Гарри Ангельман в 1965 году, представив истории болезни 3 пациентов с выраженной умственной отсталостью, которых автор за своеобразие поведения и фенотипа назвал «puppet children» — «дети- куклы». B.D. Bower и P.M. Jeavons (1967) предложили название «синдром счастливой куклы». В 1976 году F. Halal и J. Chagnon назвали данное заболевание «синдромом счастливой марионетки» («marionette joyeuse»). В 1982 году было предложено эпонимное название: синдром Ангельмана (СА). Основной причиной переименования синдрома была не столько дань уважения перед первооткрывателем, сколько понимание того факта, что термин «счастливая марионетка» крайне неэтичен по отношению к семьям больных СА. В 1995 году Williams и соавторы впервые разработали диагностические критерии СА [1, стр.53].

Этиология и патогенез

Этиология

Семьдесят процентов случаев возникают в результате мутации 15q11.2–13 de novo, 2 % наблюдений – дисомия по отцовской линии (потеря материнского локуса), 2–3 % – дефект центра импринтинга. Большинство остальных случаев связаны с мутацией гена убиквитина UBE3A [4, стр. 65].

Патогенез

Синдром Ангельмана – заболевание, являющееся ярким примером нарушения геномного импринтинга. Геномный импринтинг – феномен, выявленный у млекопитающих, когда в организме ребенка экспрессируются либо материнские, либо отцовские гены. В частности UBE3A – ген убиквитинового комплекса – экспрессирован во всех тканях организма, но в мозге (а именно, в клетках гиппокампа, клетках Пуркинье в мозжечке, обонятельных луковицах и зрительной коре) представлен преимущественно материнский локус. При этом клетки глии тех же отделов экспрессируют как отцовский, так и материнский аллель. Убиквитиновый комплекс участвует в распаде белков; его разрушение приводит к избыточному распаду белков с невозможностью их восстановления. Особенно страдают процессы трансдукции, клеточного деления, репарации ДНК, транскрипции [4, стр. 65]. Частота встречаемости Синдрома Ангельмана в популяции, по разным данным, колеблется от 1 больного на 10–30 тыс. человек, достигая среди пациентов с умственной отсталостью 4,8 %. Мальчики и девочки заболевают Синдрома Ангельмана примерно с одинаковой частотой [2, стр. 214].

Клиническая картина

Ранний возраст

Масса тела, окружность головы при рождении обычно в норме, за исключением случаев, когда имеет место сопутствующая гипоксия. У новорожденных с СА можно отметить вялое сосание и мышечную гипотонию, следствием чего могут быть срыгивания, гастроэзофагеальный рефлюкс. У половины детей к концу первого года жизни отмечаются недостаточный прирост головы (микроцефалия) и гиперрефлексия. Может развиться косоглазие. По мере становления моторных навыков становится заметным тремор. В целом до одного года у ребенка с СА характерны задержка темпов моторного и речевого развития, мышечная гипотония.

В возрасте после года появляется постоянная улыбка, приступы смеха. Становится заметным лицевой дисморфизм: широкий рот, выступающая нижняя челюсть, большие межзубные промежутки, брахи- и микроцефалия, гипопигментация .

Дошкольный и школьный возраст

Ребенок с СА отличается своеобразной «жесткой» походкой с поднятыми на уровень груди и согнутыми в локтевых суставах руками. Расторможен, смешлив, язык высунут, усилено слюнотечение. Речь отсутствует. Десять процентов детей с СА не ходят и обычно наблюдаются с диагнозом «детский церебральный паралич». Нарушения сна (диссомния) встречаются очень часто. Типичны трудности засыпания и частые пробуждения. Характерно гиперактивное поведение, которое более корректно называть гипердинамическим синдромом, чтобы не путать с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания. Ребенок с СА непрерывно чем-то занят: перемещается от объекта к объекту, хватая, облизывая и отбрасывая игрушки или другие предметы [4, стр. 65 ].

Речевое развитие грубо нарушено. Редко развита фраза из двух слов. Объем понимаемой речи обычно больше, чем активный словарь. Большинство детей старшего возраста и взрослых общаются невербальными средствами. Нарушение речи у детей с СА может являться следствием трех основных причин: 1) системное недоразвитие речи в связи с когнитивным дефицитом; 2) нарушение коммуникативной функции речи в связи с аутизмом; 3) дизартрические нарушения в связи с особенностями строения и ин- нервации речедвигательной мускулатуры [3, стр. 520].

Пубертатный период

Пубертат у больных СА не отличается от нормативов, фертильность сохранена. Основные проблемы: сколиоз и гастроэзофагеальный рефлюкс. Взрослые больные СА не способны к самообслуживанию, нуждаются в постоянном присмотре. Продолжительность жизни – как в общей популяции.

Эпилепсия отмечается у подавляющего большинства больных СА (80–90 % случаев). Эпилептические приступы дебютируют в возрасте от 3 месяцев до 20 лет, но чаще у детей раннего возраста (до 2 лет), нередко – с фебрильных приступов. В 50 % случаев эпилептические приступы продолжают носить фебрильно-провоцируемый характер. У детей старшего возраста даже при небольшом субфебрилитете характерно учащение приступов; нередко отмечается переход приступов в серийные и развитие эпилептического статуса. Атипичные абсансы и эпилептический миоклонус – основные типы эпилептических приступов при СА, которые в большинстве случаев обнаруживаются впервые при проведении видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга и значительно реже являются жалобами родителей пациентов.

Атипичные абсансы проявляются снижением уровня сознания, двигательная активность приостанавливается, возникает общая заторможенность. Возможны минимальные атонические (кивки, опускание плеч, наклоны туловища) и миоклонические (подергивание конечностей и лицевой мускулатуры) феномены. Может усиливаться слюнотечение во время приступов. Сознание нередко флуктуирует. Абсансы могут возникать настолько часто, что развивается клиническая картина эпилептического статуса (пик-волновой ступор), особенно это характерно утром, после пробуждения. Бессудорожный эпилептический статус отмечается более чем у половины больных СА и может длиться днями, неделями и даже месяцами.

Миоклонические приступы могут возникать изолированно (обычно в конечностях и лицевой мускулатуре) или как миоклонический компонент в структуре атипичных абсансов. Эпилептический миоклонус в структуре произвольных движений трудно дифференцировать от тремора. Во сне миоклонических приступов, как правило, нет. Статус миоклонических приступов может развиваться изолированно или в сочетании со статусом атипичных абсансов.

Также характерны генерализованные судорожные приступы и фокальные эпилептические приступы, исходящие из коры затылочной доли.

Эпилепсия у больных СА претерпевает изменения в зависимости от возраста [4, стр. 66].

Диагностика синдрома Ангельмана

Поскольку полная клиническая картина развивается к 1–2 годам, СА обычно диагностируют в 3 года или позднее. Диагноз верифицируется исключительно при молекулярно-генетическом и / или цитогенетическом анализе. Следует исключать СА у детей с детским церебральным параличом, ранним аутизмом и другими видами задержки развития. Риск рождения второго ребенка с СА составляет от 1 (при мутации de novo) до 50 % (при мутации гена UBE3A) . У некоторых пациентов с фенотипом СА выявляют мутации в генах MECP2 (синдром Ретта), CDKL5 (Х-сцепленная ранняя эпилептическая энцефалопатия) и Х-сцепленную умственную отсталость.

Для определения степени тяжести заболевания при СА рекомендуют периодические обследования, которые направлены на оптимизацию среды и профилактику осложнений (табл. 1)

Анализ ДНК эффективен в 80 % случаев. В остальных случаях при типичной клинической картине показано исследование гена UBE3A [4, стр. 67].

Если у родителей имеются различные хромосомные аномалии, генетический анализ проводят еще до рождения малыша, поскольку СА является одной из патологий, которые можно выявить еще в зачаточном состоянии.

Забор материала для генетического исследования при этом можно провести двумя путями:

инвазивным (с определенным процентом риска, поскольку требуется проникнуть в матку для того, чтобы взять пробу околоплодной жидкости),

неинвазивным (анализ ДНК младенца по крови матери).

Далее проводятся следующие исследования:

флуоресцентная in situ гибридизация (FISH-метод) – связывание ДНК-зонда, помеченного специальным красителем, с исследуемой ДНК с последующим исследованием под микроскопом.

анализ мутации в гене UBE3A и импринтинговых генах,

анализ метилирования ДНК при помощи специальных методов, применяемых в генетике [4, стр. 66].

Электроэнцефалографическое исследование. ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинг играют важную роль в верификации эпилепсии у больных СА, а в ряде случаев — и самого заболевания. Основная активность фоновой записи, как правило, замедлена. Лишь у 20% пациентов основной ритм соответствует возрастным нормам. При СА существуют высокоспецифичные изменения на ЭЭГ, которые выявляются в 96–98% случаев [1, стр. 56].

Таблица 1. Дополнительные методы исследования, необходимые для больных СА

Метод / обследование	Периодичность
МРТ головного мозга	Однократно
ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг	По показаниям при эпилепсии, не реже 1 раза в год
Наблюдение ортопеда	По показаниям для профилактики плоскостопия, сколиоза, дисплазии
Наблюдение окулиста	Косоглазие, острота зрения. Не реже 1 раза в год
Наблюдение гастроэнтеролога	Лечение гастроэзофагеального рефлюкса, диета. По показаниям, не реже 1 раза в год
Наблюдение психиатра	Коррекция нарушений сна, гипердинамического синдрома, агрессии / ауто- агрессии. Не реже 1 раза в год
Оценка актуального развития на психолого-медико- педагогической комиссии	Развитие невербальной речи и возможность обучения с применением соответствующих учебных и учебно-методических стратегий. Один раз в год
Занятия с логопедом, методы физической реабилитации	Систематически

Методы лечения заболевания

Синдром Ангельмана является генетическим заболеванием, на сегодняшний день не существует методов восстановления хромосомных нарушений, и лечение невозможно. Однако существует большое количество способов уменьшения симптоматики, что облегчает состояние таких людей. В каждом конкретном случае программа реабилитации разрабатывается индивидуально, соответственно симптомам и состоянию конкретного пациента.

Медикаментозное лечение при СА включает контроль эпилептических приступов, коррекцию поведенческих нарушений и расстройств сна. Лечение эпилепсии — основная задача терапии при СА. Рандомизированных исследований по лечению эпилепсии при СА не проводилось в связи с редкостью данного генетического синдрома в популяции. В большинстве публикаций отмечается наибольшая эффективность вальпроатов и бензодиазепинов. В исследовании Valente и соавторов (2006) из 22 пациентов с СА и эпилепсией в 18 случаях был достигнут контроль над приступами при применении вальпроатов, как в моно-, так и политерапии. Бензодиазепины особенно эффективны при миоклонических приступах, а также при развитии статуса атипичных абсансов. Наибольшей эффективностью обладает комбинация вальпроатов и бензодиазепинов [1, стр. 57].

В лечении кортикального миоклонуса при СА возможно применение высоких доз пирацетама внутривенно капельно. Guerrini и соавторы (1996) показали эффективность пирацетама в средней дозе 140/мг/кг/сут.

В единичных исследованиях у нескольких больных была показана эффективность кетогенной диеты в уменьшении частоты эпилептических приступов при СА. Однако в клинической практике кетогенная диета используется редко из-за сложности применения и разнообразных побочных эффектов. Нередко больным СА приходится назначать психотропную [1, стр. 59].

Коррекция нарушений поведения при СА включает психофармакотерапию и коррекционные занятия с дефектологом.

Американскими учеными были достигнуты успехи в лечении, а именно применении внутривенных инъекций с гормоном Секретин. Положительный эффект выражается в уменьшении признаков нежелательного поведения, а также улучшении коммуникативных навыков. [4, стр. 67].

Заключение

Синдром Ангельмана - достаточно редкое нейрогенетическое заболевание, связанное в хромосомными нарушениями. Четкого наследственного характера у синдрома Ангельмана (СА) не прослеживается, но вероятность развития патологии у ребенка, родители которого имеют хромосомные мутации достаточно высока. Кроме того, заболевание фактически не имеет специфических проявлений. Большинство симптомов в равной степени могут указывать как на СА, так и на другие генетические патологии. Задача врача - поставить точный диагноз, дифференцировав синдром Ангельмана от патологий со сходной симптоматикой, и назначить эффективное лечение, актуальное для диагностированной степени развития болезни.

В данной работе были рассмотрены причины появления заболевания в популяции, патогенез, описаны клинические проявления и проанализированы способы диагностики и методы лечения заболевания, риски дальнейшего его проявления в семьях, где встречаются такие патологии.

В заключение следует отметить, что широкое комплексное применение цитогенетических, молекулярно-цитогенетических методов лабораторного анализа в сочетании с грамотным клиническим обследованием позволит решить проблему диагностики наследственных заболеваний у детей. Это в свою очередь поможет более эффективно осуществлять помощь членам наследственно отягощенной семьи в решении вопросов прогноза потомства и снизить частоту рождения детей с генетическими патологиями.

Список используемой литературы

Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кузина Н.Ю. и др. Синдром Ангельмана. Клинический случай. Русский журнал детской неврологии. - 2009. - Т. 4 (1). - С. 52-62.

Ньокиктьен Ч. Детская поведенческая неврология. В 2 т. Том 2. Пер. с англ. Под ред. Н.Н. Заваденко. М.: Теревинф, 2010. С. 214–5.

Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Синдром Ангельмана. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 520–34.

Е. Б. Воропанова, М. Ю. Бобылова, М. Б. Миронов, А. В. Куликов. Острая атаксия, возникшая после острой респираторной вирусной инфекции у девочки 2 лет, как дебют клинических проявлений синдрома Ангельмана. Русский журнал детской неврологии. - 2015. -Т. 10 (1). - С. 64-70.

Код для цитирования: Скопировать