X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

клетка или живое существо развивают свои

неизвестные до того таланты».

(Бернар Вебер)

В статье речь пойдет о нежелательных «талантах», появляющихся у клеток, которые под влиянием канцерогенов подверглись изменениям, стали копить генетические повреждения, прошли стадию бесконтрольного деления и организовали автономную опухоль. Однако не во всех случаях возможно возникновение такого рода образования, их появление связано, прежде всего, со снижением противобластомной защиты. Именно взаимодействия между клеткой и ее микроокружением являются ключевым моментом в изучении патофизиологии механизма опухолевого роста. Микроокружение может выступать в роли супрессора опухолевых клеток или напротив способствовать ее прогрессии.

С помощью чего опухолевые клетки могут понять, что находится рядом с ними? Для этого они используют сигнальные молекулы, с помощью которых могут взаимодействовать на расстоянии и со своим ближайшим окружением, при этом уменьшая свою зависимость от стимулов, исходящих от нормального микроокружения [5]. Кроме того, опухолевые клетки передают сигналы, приводящие к изменению метаболизма клеток микроокружения в свою пользу.

Стоит отметить, что микроокружение составляют факторы различной природы. В это понятие, прежде всего, входит метаболическое окружение, которое характеризуется следующими показателями: кровоток внутри опухоли, проницаемость сосудов и давление (осмотическое и онкотическое), внеклеточный рН, который в свою очередь может изменяться в результате воспаления, а так же содержание активных форм кислорода. Второй важный показатель, характеризующий микроокружение, составляет клеточный компонент: клетки соединительной ткани (перициты, фибробласты), клетки мышечной ткани, стромы и системы иммунитета, в первую очередь участники воспаления, а также антиген-презентующие клетки, такие, как макрофаги и дендритные клетки. Не менее важны в организации микроокружения опухолевой структуры молекулы, являющиеся продуктами клеток, инфильтрирующих опухоль, и продуцируемые самими опухолевыми клетками. В частности, компоненты внеклеточного матрикса, медиаторы воспаления, хемокины, цитокины, антитела, факторы роста, различные типы ферментов (к примеру, протеазы), метаболиты (в особенности лактат, фосфорсодержащие вещества глюкоза).

Требует внимания эффект Варбурга, смысл которого заключается в повышенной потребности в глюкозе превращении ее в лактат под воздействием ферментов. В результате этого снижается pH микроокружения, а ацидоз является преимущественным для развития опухолевых клеток. Ионы водорода, которые выделяются клетками опухоли в микроокружении, меняют характеристики опухолевой стромы, что способствует повышенной инвазивности. Кроме того, исследования, проведенные недавно, показывают, что лактат, выделяемый опухолями, служит источником поляризации макрофагов М-2 типа [6]. Он переносится в макрофаги через каналы в мембранах.

Рассмотрим подробнее роль макрофагов, занимающих центральное место в развитии воспаления и являющихся источником многочисленных цитокинов. Макрофаги микроокружения имеют выраженную способность адаптации к гипоксии, которая является одним из важнейших факторов опухолевой прогрессии; большинство прогрессирующих солидных опухолей активно инфильтрированы макрофагами [7]. По морфологическим характеристикам макрофаги отличаются обилием в цитоплазме лизосом, а их контакты с опухолевыми клетками на значительном протяжении плотные. Миграция макрофагов в опухолевую ткань обеспечивается продукцией определенных хемоаттрактантов, образуемых преимущественно нейтрофилами, а так же самими макрофагами и опухолевыми клетками [4]. О роли макрофагов микроокружения говорят многочисленные работы A. Mantovani, в которых показано, что в определенных условиях активированные макрофаги могут создавать полярные субпопуляции: М-1 способные ликвидировать опухолевые клетки (классически активированные макрофаги, отвечающие за уничтожение клеток опухоли и других чужеродных агентов, воздействуют непосредственно или опосредованно через вовлечение других клеток системы иммунитета. М-2 макрофаги увеличивают скорость регенерации тканей и способствуют заживлению ран, усиливают рост опухолевых клеток [8,10]. Если в опухоли находится большое число М-1 макрофагов, то это будет замедлять ее рост, вплоть до полного уничтожения опухоли. А М-2, отвечающие за подавление воспалительной реакции и восстановление ткани в очаге воспаления, способствуют прогрессии опухолей посредством стимуляции пролиферации клеточных элементов.

В результате экспериментов выяснилось: в опухолевом окружении преобладают обычно М2-субпопуляции. Кроме того, в результате воздействия веществ, выделяющихся опухолевыми клетками, активные М1-макрофаги переходят в М2-тип и прекращают производить противоопухолевые цитокины (фактор некроза опухолей и интерлейкин 12) и начинают выделять в окружающую среду молекулы, которые увеличивают скорость роста опухоли и прорастание кровеносных сосудов, обеспечивающих питание, к примеру, фактор роста опухолей (TGFb) и фактор роста сосудов(VGF). Роль стимуляции ангиогенеза заключается в образовании каналов васкулярной мимикрии в опухолях, эти сосуды созданы без эндотелиального типа клеток [2]. Небольшая концентрация кислорода в опухоли стимулирует макрофаги для формирования ими сети каналов для транспорта растворенного кислорода и глюкозы.

Однако современные исследования доказывают подобное деление макрофагов условным, поскольку оно отображает дифференцировку в крайние формы, а помимо них существуют и промежуточные, и смешанные фенотипы. По сути, фенотипическая двуликость макрофагов показывает их высокую способность приспосабливаться к меняющимся условиям окружающей среды, одновременно с возможностью перепрограммирования в нужную сторону защитных эффекторных и секреторных ответов этих клеток [3]. Данный факт подтверждает исследование британских ученных, в котором они обнаружили, что за изменение функции макрофагов отвечает белок ИКК-бета (ингибитор каппа Б киназы бета) В норме этот белок стимулирует защитные воспалительные реакции, но внутри опухоли он блокирует активность антираковых генов макрофагов. Если в экспериментах на мышах подавить активность ИКК-бета в макрофагах внутри злокачественных новообразований, то эти иммунные клетки способны атаковать опухоль. Помимо этого, макрофаги начинают вырабатывать химические вещества, которые привлекают специфические противоопухолевые иммунные клетки к ликвидации новообразования [9].

Из вышесказанного следует, что ближайшее окружение опухоли принимает активное участие в ее жизнедеятельность, так как представляет собой совокупность молекул активирующих и ингибирующих иммунный ответ, что обеспечивает выживание, рост, питание, пролиферацию и миграцию злокачественных клеток. Очевидно, что при лечении необходимо использовать не только таргетную терапию, но и следует воздействовать на клетки микроокружения для достижения большей эффективности лечения [1]. Научившись понимать механизм, позволяющий подавлять опухоли иммунитет, мы сможем разработать меры борьбы с ее прогрессированием и сместить чашу весов в сторону ликвидации опухоли.

Список литературы

Адоптивная иммунотерапия интерлейкином-2 и лимфокин-активированными киллерами у больных злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы (обзор литературы)/ А.Н. Грицай, Д.А. Барановский, М.В. Киселевский, И.Л. Гуляева//Опухоли женской репродуктивной системы. – 2014. - №4. – С. 71-73.

Ковалева О.В. Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в патогенезе почечно-клеточного рака // Онкоурология. -2017. Т. 13, вып. 1. С. 11-13.

Лямина С.В., Малышев И.Ю. Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунного ответа // Фундаментальные исследования. -2014. - № 10 (часть 5) – С. 930-935.

Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

Douglas Hanahan, Robert A Weinber: The Hallmarks of Cancer// Cell. – 2000.; Vol.100 Issue 1, p. 57–70.

Liberti Maria V., Jason W. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells // Trends in Biochemical Sciences. – 2016.; Vol. 41 Issue 3, p. 211–218.

Mantovani A. Macrophage polarization: tumorassociated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes // Trends Immunol. – 2002.; Vol. 23 № 11. P. 32-34.

Mantovani A. Cancer-related inflammation // Nature. – 2008.; Vol. 454 № 7203 . P.436.

Prolonged IKKβ inhibition improves ongoing CTL antitumor responses by incapacitating regulatory T cells / Heuser, Christoph et al. // Cell. - 2017. - Volume 21, Issue 3, p. 578–586.

Sica A., Bronte V. Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development // J Clin Invest. - 2007. Vol. 117 №5. P. 15–20.