X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Рак касается всех – молодых и пожилых, богатых и бедных, мужчин, женщин и детей – и представляет собой огромное бремя для пациентов, семей и обществ. Рак является одной из главных причин смерти в мире. Включение современных методов молекулярно-генетического анализа в комплексное обследование пациентов расширяет возможности ранней диагностики, своевременного лечения и профилактики ретинобластомы. Идентификация мутаций гена RB1 крайне важна для эффективного генетического консультирования. Успехи в лечении ретинобластомы позволяют сохранить жизнь более 90% пациентов, однако качество их жизни строго зависит от ранней диагностики опухоли.

Этиология наследственных и большинства ненаследственных форм РБ обусловлена мутацией онкосупрессорного гена RB1, локализованного на длинном плече хромосомы 13 (13q14.2). Ген RB1, который был клонирован в 1986 г., — первый из класса онкосупрессорных генов, состоит из 27 экзонов и занимает 200 kb геномной ДНК, кодирует ядерный фосфопротеин (pRb) и играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Белок рRb в активном гипофосфорилированном состоянии способен связывать фактор инициации транскрипции E2F — регулятор транскрипции большого числа ответственных за пролиферацию клеточных генов.

Ретинобластома — первая опухоль, ставшая «прототипом» теперь уже классической «двухступенчатой модели» канцерогенеза наследственного рака (разработана А. Knudson в 1971 г.). Согласно этой модели, для развития ретинобластомы необходимо повреждение (мутация) обоих аллелей гена RB1, предрасполагающего к РБ (1 локус — 2 удара).

При наследственной РБ мутация одного аллеля гена RB1 происходит еще в половой клетке одного из родителей. Она может быть унаследованной или возникнуть de novo, тогда каждая клетка будущего ребенка будет нести мутацию гена RB1 в гетерозиготном состоянии (герминальная мутация). Мутация второго аллеля гена происходит в одной или нескольких клетках сетчатки глаза. Таким образом, повреждение обоих аллелей гена приводит к потере функции онкосупрессорного гена RB1, что ведет к утрате контроля перехода клетки из G1 в S-фазу и к активации протоонкогенов. Следствием этого суммарного эффекта является неконтролируемое размножение клеток, накопление мутаций, злокачественная трансформация и опухолевая прогрессия. Таким образом, манифестация РБ в наследственных случаях возникает в более раннем возрасте и носит билатеральный и мультифокальный характер.

При ненаследственной РБ мутации обоих аллелей гена происходят в клетках сетчатки глаза и обнаруживаются только в клетках опухолевой ткани (соматическая мутация). Клинически опухоль носит односторонний, монофокусный характер поражения. Такая опухоль не наследуется и составляет 60% всех случаев ретинобластомы.Согласно данным литературы, дисфункция гена RB1 выявляется не только в клетках ретинобластомы, но и в опухолевых клетках при остеосаркоме, мягкотканных саркомах, раке легкого и ассоциируется с прогрессией многих других опухолей, где мутации в гене RB1 обнаруживаются только в соматических клетках Общая характеристика заболевания

Ретинобластома – злокачественное новообразование детского возраста, поражающее сетчатку, сосудистую оболочку глаза, орбиту и часто дающее отдаленные метастазы. На долю ретинобластомы приходится 2,5-4,5% случаев всех злокачественных новообразований у детей до 15 лет. В большинстве случаев ретинобластома развивается в возрасте до 5 лет, пик заболеваемости приходится на 2-3 года. В офтальмологии опухоль с одинаковой частотой встречается у девочек и мальчиков.

Код по международной классификации болезней МКБ-10: C69

В 50-60% случаев ретинобластомы имеют генетическое (врожденное) происхождение. Более половины детей с ретинобластомой рождается от родителей, имевших в детстве аналогичное заболевание. Врожденная ретинобластома обычно выявляется у детей в возрасте до 30 месяцев. В этом случае ретинобластома, как правило, сочетается с другими врожденными аномалиями – пороками сердца, расщелинами неба и др. У больных с генетической формой ретинобластомы имеется повышенный риск развития злокачественных новообразований другой локализации.

Спорадические случаи ретинобластомы встречаются реже и возникают по неизвестным причинам. К числу факторов риска негенетической формы ретинобластомы принято относить высокий возраст родителей, их занятость на металлургических производствах, неблагоприятные экологические и алиментарные факторы, вызывающие аберрации в хромосомах ретинальных и половых клеток. Данная форма опухоли проявляется у детей более старшего возраста и крайне редко - у взрослых.

Современные воззрения на гистогенез ретинобластомы позволяют ее отнести к опухолям нейроэктодермального происхождения. Ретинобластома может исходить из клеток любого ядерного (зернистого) слоя сетчатки. При микроскопическом исследовании определяются отсутствие стромы, очаги некроза и кальцификаты, разная степень дифференцировки опухолевых клеток.

Для ретинобластомы характерен быстрый рост, метастазирование по зрительному нерву в головной мозг, а также гематогенное распространение в костный мозг и трубчатые кости.

Классификация ретинобластомы

По происхождению ретинобластомы делятся на наследственные и спорадические. Наследственные ретинобластомы обычно поражают одновременно оба глаза. Спорадические ретинобластомы, как правило, поражают один глаз и развиваются локально, с образованием единичного (унилатерального) опухолевого узла.

По степени диф­ференцировки опухолевых клеток различают дифференцированную форму опухоли – ретиноцитому и недифференцированную форму – ретинобластому, которая встречается чаще и является более злокачественной.

Ретинобластома может иметь эндофитный тип роста в направлении центра глазного яблока: при этом происходит разрушение слоев сетчатки и стекловидного тела. При другом варианте роста – экзофитном, ретинобластома инфильтрирует сетчатку, распространяясь в субретинальное пространство. Экзофитные опухоли могут вызывать отслойку сетчатки и скопление транссудата в субретинальном пространстве. В редких случаях (1-2%) встречается инфильтративная форма ретинобластомы, которая ведет к диффузному истончению сетчатки, накоплению экссудата в передних отделах глаза, развитию передних спаек и псевдогипопиона.

Согласно клинической классификации ретинобластомы по системе TNM, выделяют степени развития первичной опухоли:

Т1 – ретинобластома занимает до 25% глазного дна

Т2 – ретинобластома распространяется на площадь более 25%, но менее 50% поверхности сетчатки

ТЗ – ретинобластома распространяется более чем на половину сетчатки или выходит за ее пределы, но сохраняет интраокулярное расположение

Т4 – ретинобластома выходит за пределы орбиты.

N1 – имеются метастазы в регионарных (околоушных, подчелюстных, шейных) лимфоузлах.

Ml - определяются отдаленные метастазы ретинобластомы в головном мозге, костном мозге, костях, печени и др. органах.

Симптомы ретинобластомы

В клиническом течении ретинобластомы различают четыре последовательные стадии.

I – стадия покоя. В этом периоде субъективные симптомы отсутствуют. При осмотре пораженного глаза выявляется лейкокория (симптом «кошачьего глаза») – белый зрачковый рефлекс, обусловленный просвечиванием опухолевой массы через зрачок. К ранним признакам ретинобластомы относят потерю центрального и бинокулярного зрения, вследствие чего может развиваться косоглазие.

II – стадия глаукомы. Сопровождается воспалительными явлениями в глазу – гиперемией, светобоязнью, слезотечением, развитием иридоциклита и увеита. На фоне опухолевой инвазии отмечается локальный болевой синдром. Разрушение ретинобластомой трабекулярного аппарата приводит к затруднению оттока ВГЖ, увеличению внутриглазного давления и возникновению вторичной глаукомы.

III - стадия прорастания. Характеризуется развитием экзофтальма различной степени выраженности, инвазией мягких тканей орбиты и разрушением ее стенок, прорастанием ретинобластомы в придаточные пазухи и субарахноидальное пространство.

IV – стадия метастазирования. Протекает с выявлением отдаленных диссеминированных очагов в костном мозге, печени, трубчатых костях, головном мозге, костях черепа. Распространение ретинобластомы происходит по мягкой мозговой оболочке, зрительному нерву, лимфогенным и гематогенным путем. На этой стадии страдает общее состояние пациента: развивается интоксикация, слабость, мозговые симптомы (тошнота, рвота, головная боль).

Диагностика

Выявление наследственно детерминированных форм опухоли основывается на комплексном анализе клинико-генеалогических, синдромологических, цитогенетических, молекулярно-генетических данных. Клинико-генеалогическое обследование 393 пациентов с ретинобластомой позволило установить, что заболевание родственников в таких семьях встречается в 8,6% случаев (30 семей — 72 больных). Среди всех анализируемых больных у 134 (38%) наблюдалось билатеральное поражение глаз, из них в 13% случаев (17 семей) были указания на семейную отяго-щенность ретинобластомой, тогда как у больных с односторонней РБ аналогичные указания наблюдались в 6% (13 семей). Клиническая манифестация двусторонней РБ до 1 года выявлена в 73% случаев, односторонней РБ — в 42%

Лечение ретинобластомы

Лечение ретинобластомы проводится с учетом стадии опухолевого поражения. При этом может использоваться хирургическое вмешательство, лучевая и лекарственная химиотерапия, лазеркоагуляция, криотерапия, термотерапия. Правильное сочетание этих методов во многих случаях позволяет сохранить глаз и зрение. В случает двусторонней ретинобластомы, в отношении каждого глаза определяется дифференцированная тактика в зависимости от степени его поражения опухолью.

В настоящее время офтальмохирурги и офтальмоонкологи стремятся придерживаться максимально консервативного ведения ретинобластомы. При поражениях переднего участка сетчатки и диаметре опухоли до 7 мм прибегают к криодеструкции ретинобластомы; при поражении задних отделов и размерах опухоли до 4 мм показана фотокоагуляция. Возможно проведение термотерапии – комплексного воздействия на опухоль с помощью микроволновой терапии, ультразвукового и инфракрасного излучения.

При массивном внутриглазном поражении, развитии глаукомы, утрате и невозможности восстановления зрения прибегают к энуклеации глаза с последующим глазопротезированием. При экстраокулярном распространении ретинобластомы показана экзентерация глазницы.

Ретинобластома чрезвычайно чувствительна к лучевому лечению. Лучевая терапия при ретинобластоме позволяет добиться хороших результатов в сочетании с органосохраняющими и хирургическими методами лечения. При этом возможно как наружное дистанционное, так и контактное облучение с помощью аппликаций радиоактивных веществ. Осложнением лучевой терапии может являться развитие постлучевой катаракты, лучевого кератита, ксероза.

Химиотерапия в лечении ретинобластомы используется при массивном внутриглазном поражении, опухолевой инвазии зрительного нерва, региональных метастазах. Наиболее эффективным признано сочетание нескольких цитостатиков (винкристина, этопозида, карбоплатина).

Заключение

При своевременной диагностике и выявлении ретинобластомы на ранней стадии возможно стойкое излечение пациента с помощью органосохраняющих методов – фотокоагуляции, криотерапии, лучевой терапии. При энуклеации глаза также наблюдается высокая выживаемость, однако данная операция сопровождается потерей глаза как органа зрения и образованием косметического дефекта. Факторами неблагоприятного прогноза ретинобластомы служат прорастание опухоли в зрительный нерв, инвазия хориоидальной оболочки, экстрасклеральное распространение опухоли, двустороннее поражение.

Для профилактики ретинобластомы необходимо медико-генетическое консультирование семей с наследственными случаями рака сетчатки, обследование детей раннего возраста из групп риска.

Литература

http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/ophthalmology/retinoblastoma

https://cyberleninka.ru/article/n/retinoblastoma-diagnostika-i-geneticheskoe-konsultirovanie

http://pediatriconcology.ru/upload/iblock/95a/retinoblastoma.pdf

http://meduniver.com/Medical/onkologia/retinoblastoma.html

https://www.kinderkrebsinfo.de/zabolevanija/drugie_vidy_slidnyh_opuholej/pohretino_patinfo120120611/pohretino_patinfokurz120120611/index_rus.html

Код для цитирования: Скопировать