X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Актуальность

Ахондроплазия является системным, генетически обусловленным заболеванием опорно-двигательного аппарата, в основе которого лежит нарушение энхондрального роста трубчатых костей, что ведет к микромелии, резкой диспропорции между длиной туловища и конечностями. Популяционная частота заболеваний среди новорожденных составляет 1:100000.

Выраженная диспропорция и деформация конечностей является не только косметическим недостатком, но и в значительной степени снижает функциональные возможности больного в быту, труде, самообслуживании, ограничивает профессиональную пригодность больного. Этиологического и патогенетического лечения в настоящее время не существует, а попытки гормональной терапии не эффективны и могут сопровождаться эндокринными расстройствами. Сохраняется возможность лишь симптоматического ортопедического лечения.

Цель

Изучение развития болезни, этиологии, частоты встречаемости, патогенеза, а также лечения.

Задачи

Проанализировать этиологию и встречаемость болезни

Изучить патогенез

Рассмотреть фенотип и развитие болезни

Определить риск наследования

Иллюстрационные принципы

Мутации с усилением функции

Зависимость от возраста отца

Новая мутация

Особенности фенотипических проявлений

Возраст начала: пренатальный

Ризомелитическая задержка роста

Микроцефалия

Сдавление спинного мозга

Фундаментальные сведения

Этиология и встречаемость болезни

Ахондроплазия (МIМ №100800), наиболее частая причина карликовости, — аутосомно-доминантное за­болевание, вызываемое специфическими мутациями в гене FGFR3: две мутации, 1138G>А (>98%) и 1138G>С (1 -2%),встречаются более чем в 99% случаев ахондро­плазии, обе приводят к замене Gly380Arg. Ахондропла­зия встречается с частотой 1 на 15 000-40 000 живорож­денных во всех этнических группах. [1, c. 481]

Патогенез

FGFR3 - трансмембранный рецептор тирозинкиназы, связывающийся с FGF. Связь FGF с внеклеточной областью FGFR3 активизирует внутриклеточный домен рецептора и запускает сигнальную последовательность

В эндохондральных костях активация FGFR3 тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке, таким образом помогая координировать рост и дифференцировку хондроцитов с ростом и дифференцировкой клеток-предшественниц кости.

Связанные с ахондроплазией мутации FGFR3 -мутации усиления функции, вызывающие действие лиганд-независимую активацию белка FGFR3. Такая постоянная активизация белка FGFR3 неправильно тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке и приводит к укорочению длинных трубчатых костей, а также аномальному формированию других костей.

Гуанин в позиции 1138 в гене FGFR3 – один из наиболее мутирующих нуклеотидов, идентифицированных во всех генах человека. Мутация этого нуклеотида встречается почти в 100% случаев ахондроплазии; при этом более 80% пациентов имеют новую мутацию. Новые мутации гуанина в 1138 положении гена FGFR3 происходят исключительно в отцовских половых клетках, и их частота увеличивается с возрастом отца (>35 лет). [1, c. 481]

Фенотип и развитие болезни

У пациентов с ахондроплазией при рождении отмечают ризомелическое укорочение рук и ног, сравнительно длинное и узкое, кисти рук в форме трезубца и макроцефалию с гипоплазией средней трети лица и выступающим лбом. Рост при рождении обычно несколько меньше нормы, хотя и пределах нижней границы нормы; с возрастом рост таких детей прогрессивно отстает от нормальных величин.

В основном пациенты имеют нормальный интеллект, хотя большинство задержаны в моторном развитии. Эта задержка вызвана сочетанием мышечной гипотонии, гиперподвижными суставами (хотя локтевые суставы ограничены в разгибании и вращении), механическими затруднениями при удержании их большой головки и, реже, стенозом большого затылочного отверстая со сдав­лением ствола мозга.

Аномальный рост черепа и лицевых костей приводит к гипоплазии средней трети липа, небольшому основанию черепа и сужению отверстий черепа. Гипоплазия средней трети лица вызывает аномалии положения зубов, об­структивную асфиксию и средний отит. Сужение ярем­ного отверстия связывают с увеличением внутричереп­ного венозного давления и последующей гидроцефалией. Сужение большого затылочного отверстия вызывает сдавление ствола мозга в краниоцервикальном переходе приблизительно у 10% бальных и приводит к повышению частоты мышечной гипотонии, тетрапарезу, задержке развития, центральной асфиксии и внезапной смерти. От 3 до 7% пациентов внезапно умирают на первом году жизни из-за сдавления ствола мозга (центральной асфиксии) или обструктивной асфиксии. Другие медицинские осложнения включают ожирение, поясничный стеноз, усиливающийся с возрастом, и О-образное искривление ног в коленных суставах. [1, c. 481]¹

Оказание помощи

Заподозренный на основе клинических признаков диагноз ахондроплазии обычно подтверждается рентге­новскими данными. В спорных случаях может оказаться полезным исследование ДНК на мутации в гене FGFR3, но обычно для постановки диагноза это не обязательно.

Пожизненная медицинская помощь должна быть сфо­кусирована на предвосхищении и лечении осложнений ахондроплазии. В младенчестве и раннем детстве пациен­тов следует проверять на хронический отит, гидроцефа­лию, сдавление ствола мозга и обструктивную асфиксию и при необходимости назначать лечение. Лечение больных со сдавлением ствола мозга декомпрессией краниоцервикального соединения обычно приводит к значительному улучшению неврологических функций. В позднедетском и подростковом возрасте больных необходимо проверять на наличие симптомов сужения спинномозгового канала, варусной деформации ног, ожирения, стоматологических осложнений и хронического отита. Лечение сужения спинномозгового канала обычно требует хирургической декомпрессии и стабилизации позвоночника. Предупре­дить и лечить ожирение трудно, и это часто осложняет оказание помощи при обструктивной асфиксии и пробле­мах позвоночника и суставов.

Для лечения низкого роста предлагали как терапию гормоном роста, так и хирургическое удлинение ног. Оба вида лечения остаются спорными.

Кроме помощи в связи с медицинскими проблемами, больные часто нуждаются в социальной поддержке, как из-за влияния их внешнего вида на психологию, так и вследствие низкого роста и физических недостатков. В этом часто помогают группы поддержки, обеспечивая взаимодействие с аналогично пораженными сверстника­ми и социальными программами. [1, c. 481,482]

Риск наследования

Для здоровых родителей ребенка, больного ахондро­плазией, риск повторения у будущих детей низкий, но, вероятно, несколько выше, чем для общей популяции, поскольку доказана возможность полового мозаицизма, хотя и чрезвычайно редко встречающегося при ахондроплазии. В браке, когда один партнер болен ахондро­плазией, риск повторения у каждого ребенка равен 50%. поскольку ахондроплазия — аутосомно-доминантное за­болевание с полной пенетрантностью. В браке двух боль­ных каждый ребенок имеет 50% риск иметь ахондропла­зию, 25% риска летальной гомозиготной ахондроплазии и 25% шансов нормального роста. При беременности у матери с ахондроплазией плодом нормального роста не­обходимо родоразрешение кесаревым сечением.

Пренатальная диагностика ранее 20 нед. гестации воз­можна только при молекулярном тестировании ДНК плода, хотя в конце беременности диагноз может быть установлен рентгенографией костей плода. Симптомы ахондроплазии не обнаруживаются при пре­натальной ультрасонографии ранее 24 нед. гестации, тогда как более тяжелая танатофорная дисплазия может быть обнаружена раньше. [1, c. 482]

Список используемой литературы

1. Роберт Л. Ньюссбаум. Медицинская генетика 481-482 с.

1^ Клинический случай: П.С.. 30-летняя здоровая женщина, первая беременность, 27нед. нед. При УЗИ плода на 26 нед. гестации идентифицирован плод женского пола с макроцефалией и ризомелией (укорочение проксимальных сегментов конечности). Ее муж, 45 лет, здоров: у него трое здоровых детей от предыдущего. Ни у кого из родителейв семенном анамнезе не было случаев скелетных' дисплазий, врожденных дефектов или генетических забиваний. Акушер-гинеколог объяснил родителям, что их ребенок имеет симптоматику ахондроплазии. Родоразрешение проведено в 38 нед гестации путем кесарева сечения. У ребенка обнаружены физические и рентгенологические симптомы ахондроплазии включая выступающий лоб,макроцефалию, гипоплазию средней трети лица, поясничный кифоз, умеренное рас­ширение локтевых суставов, ризомелию, кисти в форме трезубца, брахидактилию и гипотонию. При тестиро­вании ДНК выявлена мутация 1138G>А, вызывающая замену глицина на аргинин в кодоне 380 (Gly380Аrg) в гене FGFR3, соответствующая симптоматике.

Код для цитирования: Скопировать