X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Актуальность

Наследственный гемохроматоз (мутация гена HFE) – генетически обусловленное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушением обмена железа в организме человека, приводящим к избыточному накоплению железа в тканях. Частота распространенности среди европеоидного населения составляет 1:500, а среди североамериканского – примерно 1:100 – 1:300. Несмотря на успехи в накоплении знаний о данном заболевании, оно остается наименее изученной патологией современной медицины.

Цель:

Изучение этиологии, частоты встречаемости, патогенеза наследственного гемохроматоза, а также особенностей фенотипических проявлений, течения заболевания и его лечения.

Задачи:

Исследовать этиологию и частоту встречаемости

Изучить патогенез

Рассмотреть течение заболевания и его лечение

Определить риск наследования

Особенности фенотипических проявлений:

Возраст начала: 40-60 лет у мужчин; в постменопаузе у женщин

Утомляемость, слабость, гиперпигментация («бронзовая кожа»), сахарный диабет, цирроз, кардиомиопатия

Высокая насыщенность трансферрина сыворотки железом

Высокий ферритин сыворотки

Этиология и встречаемость заболевания

Наследственный гемохроматоз — болезнь накопления железа, встречающаяся у некоторых лиц с гомозиготными или компаундными гетерозиготными мутациями в гене HFE. Большинство пациентов (90-95%) с наследственным гемохроматозом гомозиготны по мутации Cys282Tyr; оставшиеся 5-10% больных — компаундные гетерозиготы по Cys282Tyr и другой мутации, His63Asp. Гомозиготность по мутации His63Asp не ведет к клиническому гемохроматозу, если нет дополнительных причин перегрузки железом. Частота носительства у белой популяции Северной Америки составляет приблизительно 11% по Cys282Tyr и приблизительно 27% для His63Asp, это означает, что примерно 1 из 330 человек — гомозигота по мутации Cys282Tyr и еще 1 из 135 — компаундная гетерозигота по патогенным мутациям в гене HFE. Частота этих мутаций гораздо более низкая среди монголоидов, негроидов и американских индейцев.

Клиническую пенетрантность наследственного гемохроматоза определить трудно; оценки изменяются от 10 до 70%, в зависимости от того, определяется ли наследственный гемохроматоз как органная патология, вызванная накоплением железа, или биохимическим подтверждением повышения насыщения ферритина и уровня трансферрина. В семейных исследованиях, например, от 75 до 90% гомозиготных родственников больных оказались бессимптомными. Популяционные исследования оценивают пенетрантность наследственного гемохроматоза на основе биохимического подтверждения от 25 до 50%, но пенетрантность может быть более высокой, если выполняется биопсия печени для выявления скрытого цирроза. Независимо от того, какова пенетрантность, ясно, что мужчины поражаются более часто, чем женщины, и сложные гетерозиготы Cys282Tyr/His63Asp имеют значительно более низкий риск наследственного гемохроматоза, чем гомозиготы Cys282Tyr. Хотя точная величина пенетрантности у гомозигот Cys282Tyr требует окончательного определения, ясно, что пенетрантность неполная.

Патогенез

Наследственный гемохроматоз — заболевание, связанное с избытком железа. Запасы железа определяются в основном поглощением его из пищи энтероцитами тонкого кишечника и выходом эндогенного железа из макрофагов, фагоцитирующих эритроциты. Освобождение железа энтероцитами и макрофагами регулируется циркулирующим гормоном обмена железа, гепсидином, синтезируемым в печени и блокирующим поглощение железа, когда его достаточно. Мутантный белок HFE создает помехи сигналам гепсидина, что приводит к стимуляции энтероцитов и макрофагов к выбросу железа. Таким образом, организм продолжает усваивать железо и использовать его повторно, несмотря на его избыток.

Симптоматика избытка железа развивается лишь у небольшого числа лиц с двумя мутациями в гене HFE. Ранние симптомы включают утомляемость, боли в суставах, снижение либидо и боли в животе. Дополнительные признаки — выявление при обычном обследовании повышенного насыщения трансферрина железом или ферритина. Поздние признаки избытка железа — гепатомегалия, цирроз, печеночно-клеточная карцинома, сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм, артрит и повышенная пигментация кожи. У мужчин симптомы появляются в возрасте 40-60 лет. Считают, что у женщин симптоматика проявляется вдвое или в десять раз реже, чем у мужчин, симптомы могут не проявиться даже в постменопаузе. Прогноз для пациентов, диагностированных и начавших лечение до развития цирроза печени, отличный. Больные циррозом, получающие эффективное лечение кровопусканиями, все же имеют 10-30% риска развития опухоли печени.

Лечение

Индивидуумам с генотипом группы риска следует ежегодно контролировать уровень ферритина сыворотки крови. Если содержание ферритина превышает 50 нг/мл, показано кровопускание для удаления некоторого количества крови и поддержания рекомендованной нормальной концентрации ферритина. Кровопускание повторяют до тех пор, пока не будет достигнута нормальная концентрация ферритина. Невозможность достичь нормальной концентрации ферритина в течение 3 мес от начала кровопусканий — плохой прогностический признак. Как только концентрация ферритина станет ниже 50 нг/ мл, поддерживающие кровопускания проводят каждые 3-4 мес у мужчин и каждые 6-12 мес у женщин. Больным с клиническими проявлениями и начальной концентрацией ферритина более 1000 нг/мл выполняют биопсию печени для уточнения наличия цирроза. Кровопускания пациентам с биохимическими отклонениями необходимо проводить еженедельно, пока гематокрит не составит 75% начального, а концентрация ферритина станет ниже 50 нг/мл.

Риск наследования

Наследственный гемохроматоз — аутосомно-рецессивное заболевание с неполной пенетрантностью. Сибсы больного имеют 25% шанс иметь две мутации. Ребенок больного — облигатный носитель с 5% риском иметь две мутации, если оба родителя европеоиды. Из-за очень низкой пенетрантности этой болезни тотальный популяционный скрининг на наличие мутаций гена HFE не считают целесообразным. Тем не менее из-за распространенности заболевания, неточной определенности пенетрантности и доступности легкого и эффективного лечения, может оказаться оправданным однократное определение насыщения трансферрина сыворотки и концентрации ферритина среди взрослых мужчин североевропейского происхождения.

Клинический случай. С.Ф., 30-летний ранее здоровый мужчина европейского происхождения, направлен на консультацию в клинику генетики, поскольку у его 55-летнего отца только что диагностирован цирроз печени, вызванный наследственным гемохроматозом. Анамнестические сведения и данные медицинского осмотра в норме. Насыщение трансферрина железом оказалось 48% (в норме 20-50%). Уровень ферритина сыворотки крови также в норме (< 300 нг/мл), активность аминотрансфераз печени не нарушена. Учитывая, что отец С.Ф. — облигатный носитель гемохроматоза, а его мать имела популяционный риск быть носительницей 11%, априорный риск унаследовать два мутантных аллеля HFE 5,5%. С.Ф. решил проверить свой ген HFE на наличие двух частых вариантов гемохроматоза. Молекулярное тестирование показало, что он гомозиготен по мутации Cys282Tyr, т.е. имеет риск развития гемохроматоза. Он был направлен в поликлинику по месту жительства для контроля уровня ферритина сыворотки каждые 3 месяца и, при необходимости, назначения терапии.

Список использованной литературы

Медицинская генетика: учеб. пособие / Роберт Л. Ньюссбаум, Родерик Р. Мак-Иннес, Хантингтон Ф. Виллард; пер. с англ. А. Ш. Латыпова; под ред. Н. П. Бочкова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 515-516 с.

Код для цитирования: Скопировать