X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой ученый Жюль Борде, показал, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор и термолабильный фактор. Термостабильный фактор, как оказалось, мог действовать только против некоторых микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную активность. Термолабильный фактор был назван комплементом. Термин ввёл Пауль Эрлих в конце 1890-х годов. Согласно его теории, клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности рецепторы, что служит для распознавания антигенов. Сегодня эти рецепторы называются «антителами». Антитела связываются с определённым антигеном, также с термолабильным антибактериальным компонентом сыворотки крови. Термолабильный фактор Эрих назвал «комплементом» потому, что этот компонент крови «служит дополнением» к клеткам иммунной системы. Ученый полагал, что имеется множество комплементов, каждый из которых связывается со своим рецептором, подобно тому, как рецептор связывается со специфическим антигеном[6].

Комплемент представляет собой систему из более 20 каскадно-действующих ферментов-гидролаз, получивших обозначение от С1 до С9 (рис. 1).

Рис.1. Схематическое изображение системы комплемента.

Существуют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный (рис. 2).

1. Классический путь активации комплемента является основным, он осуществляется следующим образом:

а. Сначала активируется фракция С1: она собирается из трех субфракций (C1q, C1r, C1s) и превращается в фермент С1-эстеразу (С1qrs).

б. С1-эстеразарасщепляет фракцию С4

в. Активная фракция С4b ковалентно связывается с поверхностью микробных клеток – здесь присоединяет к себе фракцию С2.

г. Фракция С2 в комплексе с фракцией С4b расщепляется С1-эстеразой с образованием активной фракции С2b.

д. Активные фракции С4b и С2b в один комплекс – С4bС2b – обладающий ферментативной активностью. ЭтоС3-конвертаза классического пути.

е. С3-конвертаза расщепляет фракцию С3, нарабатываю большие количества активной фракции С3b.

ж. Активная фракция С3bприсоединяется к комплексу С4bС2b и превращает его вС5-конвертазу(С4bС2bС3b).

з. С5-конвертазарасщепляет фракцию С5.

и. Появившаяся в результате этого активная фракция С5bприсоединяет фракцию С6.

к. Комплекс С5bС6присоединяет фракцию С7.

л. Комплекс С5bС6С7 встраивается в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки.

м. К этому комплексуприсоединяется белок С8ибелок С9. Данный полимер формирует в мембране микробной клетки пору диаметром около 10 нм, что приводит к лизису микроба (так как на его поверхности образуется множество таких пор – «деятельность» одной единицы С3-конвертазы приводит к появлению около 1000 пор). КомплексС5bС6С7С8С9,образующийся в результате активации комплемента, называется мемраноатакующим комплексом(МАК).

Рис 2. Мембраноатакующий комплекс

Наиболее сложное строение имеет молекула Clq (рис. 3), состоящая из 18 полипептидных цепей трех типов. Все 18 цепей своими коллагеноподобными N-концами (78 остатков аминокислот) образуют канатообразную спирально закрученную структуру, от которой расходятся в разные стороны С-концевые участки цепей (103-108 аминокислотных остатков), завершающиеся глобулярными головками. Они могут взаимодействовать с комплементсвязывающими участками Сн-доменов антител (в составе иммунного комплекса антиген-антитело, IgG или IgM), после чего начинается активация комплемента по классическому пути. Инициация может происходить и антителонезависимым образом: с C1q могут связываться и приводить к запуску классического пути реагенты клеточных стенок бактерий (липополисахариды, пептидогликаны) [5].

Рис. 3. Строение компонента CIq комплемента.

2. Лектиновый путь активации комплемента запускается комплексом нормального белка сыворотки крови – маннансвязывающеголектина (МСЛ) – с углеводами поверхностных структур микробных клеток (с остатками маннозы).

3. Альтернативный путь активации комплемента.Активацию по этому пути способны вызывать липо-, полисахариды бактериального и растительного происхождения, кроличьи эритроциты, субстанции, находящиеся на поверхности вирусов, опухолевых клеток, а также комплексы антигенов с антителами классов IgA и IgE, не имеющие эффекторных центров для связывания C1q и агрегированные миеломные белки человека: IgM, IgA, IgG и IgE[3]. Центральную роль в активации комплемента по альтернативному пути играет С3 – ключевой компонент комплемента, участвующий в обеспечении неспецифической устойчивости организма к бактериальной инфекции. Под влиянием С3 повышается проницаемость сосудистой стенки и лейкоциты перемещаются к очагу воспаления, происходит их дегрануляция, в результате чего высвобождается большое количество биологически активных веществ. Фиксация С3-компонента комплемента на клеточной стенке бактерий (опсонизация) приводит к усилению фагоцитоза. Кроме того, С3-компонент играет важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний: он входит в состав иммунных комплексов. Снижение уровня С3 может приводить к ослаблению опсонизирующей функции крови, фагоцитоза и цитолиза. При его расщеплении на субкомпоненты происходит конформационная перестройка молекулы и образуется гидролизная форма С3(Н₂О), которая присутствует в крови при инициации комплемента по альтернативному пути[1,3].

Конечным результатом активации комплемента является сборка мембраноатакующего комплекса. Мембраноатакующий комплекс- это ионный канал (пора), в плазматической мембране бактериальной клетки. В формировании которого участвуют компоненты C3b, C5b, C6, C7,C8 и главным образом C9 (5). При этом молекулы C9последовательно присоединяются к агрегату, формируя кольцевую структуру, через центр которой могут диффундировать небольшие молекулы, такие, как воды и ионы. Осмотические силы способствуют «накачиванию» воды внутрь бактериальной клетки, которая набухает и лопается (лизирует).

Большая часть компонентов комплемента синтезируется в печени (около 90 % СЗ, С6, С8, фактор В и др.), а такжемакрофагами (С1, С2, СЗ, С4, С5).С3-компонент синтезируется в различных тканях и органах и составляет до 70 % от всех белков комплемента.

Система комплемента играет важную роль в защите организма от инфекции, принимая участие в обеспечении неспецифической и иммунологической резистентности организма.

Разносторонняя биологическая активность комплемента способствует высвобождению гистамина и других вазоактивных аминов, вызывает стимуляцию окислительного метаболизма, активацию внутриклеточных процессов, инициацию направленной миграции лейкоцитов, реализацию антителозависимой клеточной цитотоксичности, потенцирование фагоцитоза, модуляцию иммунных реакций, лизис бактерий и вирусов.

Бактерии уничтожаются либо в результате прямого литического действия, либо путем фиксации на их поверхности фрагментов комплемента, которые распознаются рецепторами фагоцитов. Опухолевые клетки лизируются комплементом при активации классического пути антителами, а в ряде случаев — по альтернативному механизму.

Можно выделить основные функции комплементов:

1. микробицидная – направлена против бактерий, вирусов, грибов

2. цитолитическая – против опухолевых клеток трансплантантов, при патологии – против собственных( при дефектах регуляции и укусах насекомых или рептилий).

3. участие в воспалении – С2а, С3а, С4а, С5а

4. активация фагоцитарной реакции: хемотаксиса, опсонизации, адгезии и поглощения. Главный фрагмент –C3b, но хемотаксис стимулируется также С3а иС5а.

5. взаимодействие с другими частями мегасистемыХагемана: 12 фактор свертываемости – способен активировать систему комплемента по альтернативному пути.

Калликреин, плазмин, тромбин – активируют С3, С4, С5, В.

6. участие в регуляции иммунного ответа

7. участие в аллергических реакциях – анафилотоксины.

Показано, что при хроническом лимфолейкозе, ходжкинских, неходжкинскихлимфомах и раке молочной железы снижается сила связывания между IgGиC1q, выражающееся в увеличенииконстанты диссоциации, что может быть следствием посттрансляционной модификации IgGлигандами-катионами пептидной и липидной природы – продуктами деструкции неопластических клеток и окружающих их тканей [2, 3]. В процессе спонтанного гидролиза С3 компонента при инкубации сыворотки крови онкобольных (ходжкинские и неходжкинскиелимфомы, рак молочной железы) происходит изменение уровня гидролизной формы С3 С3(Н₂О) [1]. Следует также заметить, что применение иммуномодулирующих средств (эфирные масла, соединения биогенных металлов) вызывали коррекцию данных показателей [3].

Список литературы:

1. Князева О.А., Сакаева Д.Д., Камилов Ф.Х. Особенности конформационных изменений С3 компонента комплемента в процессе его спонтанного гидролиза при неопластических процессах // Иммунология. – 2007. - №5. – С. 268-272.

2. Князева О.А. Анализ комплементсвязывающей активности иммуноглобулинов G человека при неопластических процессах // Медицинский Вестник Башкортостана. – 2009. – Т. 4, №6. – С. 44-48.

3. Князева О.А., Камилов Ф.Х. Комплемент и антитела при онкологических заболеваниях. Результаты исследований. Германия: LAPLAMBERTAcademicPublishing, 2011. – 284 c.

4. Интернет ресурс: http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/294.htm

5. Интернет ресурс:http://wiki-med.com/Активация_комплемента

6. Интернет ресурс: https://ru.wikipedia.org/wiki/Система_комплемента#История_понятия

Код для цитирования: Скопировать