X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее труднообъяснимых явлений в истории человечества. Современное состояние науки о наследственности не дает никаких оснований для безучастного наблюдения над проявлением тяжелых наследственных пороков у человека, как это имело место еще недавно. И такое заболевание, как прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, не осталось без внимания.

Цель

Целью является изучение заболевания прогрессирующая дистрофия Дюшенна: узнать этиологию и патогенез, клинические признаки, частоту встречаемости, способы диагностики и лечения.

Задачи

•выяснить этиологию и патогенез заболевания;

•узнать клинические проявления заболевания;

•выяснить частоту встречаемости;

•охарактеризовать методы диагностики и лечения.

Этиология и патогенез

Мышечная дистрофия Дюшенна представляет собой наследственную прогрессирующую мышечную дистрофию, характеризующаяся началом в раннем возрасте, симметричной атрофией мышц в сочетании с сердечно-сосудистыми, костно-суставными и психическими нарушениями, злокачественным течением; наследуется по рецессивному Х-сцепленному типу. Встречаемость составляет приблизительно 1 на 3500 новорожденных мальчиков.

Значительная часть генов, связанных с наследственными болезнями мышщ, кодирует белки, ассоциированные с мембранами мышечных волокон. Одной из основных функций подобных белков является стабилизация мембраны за счет связывания цитоскелета мышечной клетки с внеклеточным матриксом. Это, в первую очередь, относится к стержневидному белку дистрофину.

Мышечная дистрофия Дюшенна обусловлена мутацией в гене дистрофин, локус которого Xp21. Дистрофин отвечает за соединение цитоскелета каждого мышечного волокна с основной базальной пластинкой (внеклеточного матрикса) через белковый комплекс, который состоит из многих субъединиц. Отсутствие дистрофина приводит к проникновению избыточного кальция в сарколему (клеточную мембрану). Как следствие изменения этих сигнальных путей, вода наполняет митохондрии, которые после этого разрываются. При дистрофии скелетных мышц, митохондриальная дисфункция приводит к усилению стресса вызванного цитозольным-кальциевым сигналом и усилению производства стресс-индуцированных активных форм кислорода (АФК). В этом сложном каскадном комплексе, который включает в себя несколько реакций еще до сих пор не понятно до конца, почему из-за повреждения сарколеммы увеличиваются проявления окислительного стресса, который в итоге приводит к смерти клетки. Мышечные волокна подвергаются некрозу и, наконец, происходит замена мышечной ткани жировой, а также соединительной.

Причиной нарушения является синтез дефектного белка дистрофина, вследствие протяженных делеций в гене миодистрофине Дюшенна (DMD), локализованном на X-хромосоме в сегменте Xp21 (метод позиционного клонирования), кодирующем этот самый белок белок. Делеции возникают чаще всего при мейотической рекомбинации либо в процессе пролиферации зародышевых клеток, следствием чего является гонадный мозаицизм — появление нескольких генераций половых клеток (ооцитов) с мутантными и нормальными аллелями.

В соответствии с современными представлениями огромный ген DMD находится под контролем сложной системы регуляции транскрипции и сплайсинга. По крайней мере, восемь независимых промоторов осуществляют альтернативную специфическую транскрипцию первых экзонов в разных тканях и на разных стадиях эмбрионального развития. Один промотор мышечного типа и два мозгового, активные в кортикальном отделе мозга и в клетках Пуркинье соответственно, экспрессируют полноразмерную молекулу дистрофина, в то время как пять других промоторов обеспечивают экспрессию последних доменов взаимоисключающим способом, главным образом в немышечных и в немозговых тканях.

Высококонсервативные последовательности шести экзонов, кодирующих С-конец дистрофина, альтернативно сплайсируются, образуя несколько структурно различающихся изоформ дистрофина, осуществляющих различные функции.

Делеции захватывают от одного до нескольких соседних экзонов и сосредоточены обычно в двух «горячих» районах — в области 5'-конца гена (экзоны 6—19) и в З'-конце (экзоны 40-53). Результатом этого является появление дефектного белка дистрофина.

Считается, что в 30% семей с единичными случаями миодистрофии Дюшенна/Беккера болезнь развивается вследствие спонтанного возникновения в гаметах мутаций в DMD-гене и матери таких больных не являются гетерозиготными носителями этих мутаций. В подобных семьях риск повторного рождения больного ребенка минимален и не превышает общепопуляционной частоты. В остальных 70% семей матери больных мальчиков гетерозиготны по мутациям DMD-гена, и при каждой беременности таких женщин риск повторного рождения больного сына составляет 50%.

Клинические проявления

1) Мужчины с мышечной дистрофией Дюшенна. Миодистрофия Дюшенна — прогрессирующая миопатия, приводящая к дегенерации и слабости мышц. Начинаясь с мышц тазобедренного пояса и сгибателей шеи, мышечная слабость прогрессивно захватывает плечевой пояс и дистальные мышцы конечностей и туловища. Хотя изредка и выявляют случайно больных в период новорожденности за счет гипотонии или задержки развития, обычно больных мальчиков диагностируют в возрасте от 3 до 5 лет при появлении аномалий походки.

К 5 годам большинство пораженных детей используют приемы Говерса и имеют псевдогипертрофию мышц голеней, т.е. увеличение голеней вследствие замены мышц жировой и соединительной тканью. К возрасту 12 лет основная часть больных обездвижены в инвалидном кресле и имеют контрактуры и сколиоз. Большинство пациентов умирают от нарушения легочной функции и пневмонии; средний возраст смерти — 18 лет.

Почти 95% больных миодистрофией Дюшенна имеют те или иные кардиологические отклонения (дилатационная кардиомиопатия или электрокардиографические аномалии), а 84% имеют видимые поражения мышцы сердца при вскрытии. Хронические нарушения сердца бывают почти у 50% пациентов, изредка сердечная недостаточность вызывает у них жалобы. Хотя дистрофии также присутствует в гладких мышцах, гладкомышечные осложнения встречаются редко и включают расширение желудка, заворот кишок и гипотонию мочевого пузыря.

Больные миодистрофией Дюшенна имеют IQ примерно на 1 среднеквадратичное отклонение ниже обычного, и почти треть имеет ту или иную степень умственной отсталости. Причины этого не установлены.

2) Женщины с мышечной дистрофией Дюшенна Возраст начала и тяжесть миодистрофии Дюшенна у женщин зависят от степени смещения инактивации Х-хромосомы. Если Х-хромосома, несущая мутантный аллель DMD, активна в большинстве клеток, у женщины развиваются признаки миодистрофии Дюшенна; если преимущественно активна Х-хромосома, несущая нормальный аллель DMD, женщины имеют только несколько или не имеют вообще симптомов данного заболевания.

Независимо от того, есть ли у них клинические симптомы скелетной мышечной слабости, женщины-носительницы имеют отклонения в функции сердечной мышцы, например дилатационную кардиомиопатию, дилатацию левого желудочка и электрокардиографические изменения.

Особенности фенотипических проявлений дистрофии Дюшенна:

• Возраст начала: детство;

• Слабость мышц;

• Гипертрофия голеней;

• Небольшая интеллектуальная недостаточность;

• Высокий уровень креатинкиназы сыворотки.

Диагностика

Клиническая картина очень яркая. Часто заболевание ставится после выяснения генетического анамнеза (наличие случаев в семье), неврологического осмотра. В неврологическом статусе отмечается пропадание коленных рефлексов, чуть позже исчезают рефлексы с бицепса, трицепса. Ахилловы рефлексы долгое время сохранны.

Внешне может выявиться деформация суставов стопы, имеются признаки кардиомиопатии: нарушение пульса, глухость сердечных тонов, расширение полостей сердца по ЭхоКГ, изменения на электрокардиограмме.

Важным фактором является повышение биохимических показателей креатинфосфокиназы (фермент-показатель распада мышц). Активность данного фермента увеличивается в десятки раз. Имеется прямая корреляция между степенью увеличения активности фермента и выраженностью проявлений дистрофии Дюшенна. В сложных диагностических ситуациях проводят цитологическое исследование.

Лечение

Терапия, применяемая в клинической практике, пока включает лишь необходимые симптоматические мероприятия. Для улучшения метаболизма мышечной ткани возможно назначение анаболических стероидов (метандиенона, нандролона деканоата), АТФ, актопротекторов (этилтиобензимидазола); для облегчения нервно-мышечной передачи — неостигмина. Внедряются в практику различные ортопедические приспособления для облегчения передвижения.

Прогноз жизни для пациентов неблагоприятный. Течение заболевание прогрессирующее. Неизбежен летальный исход. Как правило, к семилетнему возрасту развивается выраженная симптоматика, приводящая к 13-14 годам к полной обездвиженности. Больные редко доживают до 18-20 лет.

Заключение

Итак, мы изучили такое заболевание, как мышечная дистрофия Дюшенна. Выяснили, что данное заболевание возникает в результате нарушения синтеза белка дистрофина. Клиническое проявление заключается в дегенерации и слабости мышц. Диагностика производится с помощью неврологических тестов, так же собирается генетический анамнез. Важным фактором является повышение биохимических показателей креатинфосфокиназы. Лечение мышечной дистрофии Дюшенна симптоматическое.

Таким образом, мы видим, что заболевание является тяжелым, поэтому его необходимо предупреждать. Профилактические мероприятия направлены на выявление женщин-носительниц аномального гена дистрофина и предупреждение рождения у них больного ребенка. В рамках профилактических мер проводятся консультации генетика для планирующих беременность супружеских пар, консультации беременных и пренатальная ДНК-диагностика.

Список литературы

Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова E., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование (Атлас-справочник) / научн. ред. Гинтер Е.К.. — изд. 2-е дополн.. — М.: Практика, 1996. — 416 с. — ISBN 5-88001-008-2

Гаусманова - Петрусевич И. Мышечные заболевания. Польск. Госуд. Мед. Изд. - Варшава, 2001. – 365с.

Страхова О.С., Белозерова Ю.М., Темин П.А. Кардиомиопатия при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна.- Ст-Петербург - 1999.- 423с.

Код для цитирования: Скопировать