X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Актуальность

Наследственная невропатия Шарко-Мари-Тута является одной из наиболее частых форм наследственных невропатий (около 80 % случаев). Распространенность невропатии в мире варьирует от 9,17 до 30 человек на 100 000 населения. При этой патологии чаще страдают люди молодого возраста: заболевание обычно развивается на втором десятилетии жизни (12-15 лет), но существуют формы с ранним дебютом (6-7 лет). Чем раньше манифестирует заболевание, тем тяжелее оно протекает. Средняя продолжительность жизни и интеллект пациентов не страдают, но клинические проявления синдрома, наступающие в течение первого десятилетия от дебюта, ограничивают трудоспособность. Осложнения болезни (периферические парезы, контрактуры, расстройства равновесия и др.) приводят к нарушению двигательных и мануальных функций, негативно отражаются на качестве жизни пациентов и ограничивают их ежедневную физическую активность

Цель

Изучение развитие болезни, этиологии, частоты встречаемости и патогенеза, а также лечения.

Задачи

Проанализировать этиологию и встречаемость болезни

Изучить патогенез

Рассмотреть фенотип и развитие болезни

Определить риск наследования

Иллюстрируемые принципы

Генетическая гетерогенность

Доза гена

Рекомбинация между повторяющимися последовательностями ДНК

Особенности фенотипических проявлений

Возраст начало: от детства до зрелого возраста

Прогрессирующая дистальная слабость

Дистальная гипотрофия мышц

Гипорефлексия

Фундаментальные сведения Этиология и встречаемость болезни

Болезнь Шарко – Мари – Тута это генетически разнородная группа наследственных нейропатий, характеризующихся хронической моторной и сенсорной полийропатией. Данное заболевание подразделяют согласно типам наследования, неврологическим изменениям и клиническим симптомам. По определению, болезнь Шарко – Мари – Тута 1 типа – аутосомно – доминантная демиелинизирующая нейропатия; ее распространенность приблизительно 15:100000, она также генетически разнородна. Болезнь Шарко – Мари – Тута 1А типа, представляющая 70-80% всех случаев патологии, вызывается повышенной дозой белка РМР22 из-за дупликации гена РМР22 в хромосоме 17. Новые дупликации составляют 20-33% случаев болезни Шарко – Мари – Тута 1А типа; более 90% этих мутаций возникают в ходе мужского мейоза.

Патогенез

Белок РМР22 – внутримембранный гликопротеид. В ПНС РМР22 обнаруживают только в компактном миелине. Функции РМР22 объяснена не полностью, но имеются подтверждения, что он играет ключевую роль в уплотнении миелина.

Доминантные мутации с утратой функции в гене РМР22 и увеличение дозы РМР22 вызывают демиелинизирующую перефирическую полинейропатию. Увеличение дозы белка РМР22 возникает при тандемной дупликации участка р11.2 в хромосоме 17. Этот участок размером 1,5 мегабазы ограничен повторяющимися последовательностями ДНК, идентичными почти на 98%. Нарушение спаривания фланговых повторяющихся элементов в ходе мейоза может приводить к неравному кроссинговеру и образованию одной хроматиды с дупликацией регионов 1,5 мегабазы и другой реципрокной делецией ( реципрокная делеция вызывает наследственную нейропатию с параличами сдавливания). Индивидуум, унаследовавший хроматиду с дупликацией, будет иметь три копии нормального гена РМР22 и , таким образом, избыточную экспрессию белка РМР22.

Избыточная экспрессия белка РМР22 или экспрессия его доминантных отрицательных форм приводит к невозможности формирования и поддержки компактного миелина. Образцы биопсии нервов от сильно пораженных детей демонстрируют рассеянную скудность миелина, в биоптатах нервов пациента при меньшей степени поражения видны участки демиелинизации и гипертрофии миелиновой оболочки. Механизм образования данных изменений при избыточной экспрессии белка РМР22 остается не ясным.

Слабость и атрофия мышц при болезни Шарко – Мари - Тута 1 типа происходит в результате их денервации, вызванной дегенерацией аксонов. Длительные наблюдения за больными показывают возраст – зависимое уменьшение плотности нервных волокон, согласующееся с развитием симптомов болезни. Кроме того , исследования на мышиных моделях указывают, что миелине необходим для функционирования цитоскелета аксонов. Как демиелинизация изменяет цитоскелет аксонов и влияет на их дегенерацию, полностью не объяснено.

Фенотипы развития болезни

Болезнь Шарко – Мари - Тута 1А типа имеет почти полную пенетрантность, хотя тяжесть, возраст начала и течение болезни заметно изменяются внутри семей и между семьями. Большинство больных не обращаются за медицинской помощью, или не замечая симптомов или поскольку эти симптомы легко переносятся. С другой стороны многие имеют тяжелую болезнь, обнаруживаемую в раннем детстве.

Симптомы болезни обычно появляются в первые два десятилетия жизни; начало после 30 лет бывает редко. Обычно симптомы начинаются с незаметной медленно прогрессирующей слабости и атрофии дистальных мышц ног и легкого сенсорного ухудшения. Слабость в стопах приводит к аномалии походки, хлопающей стопе, и , в конечном счете, изменению формы стопы(полая стопа, молокообразные пальцы стоп) и утрате равновесия; но это редко приводит к утрате способности ходить. Слабость важных мышц рук обычно появляется в конце болезни и , в серьезных случаях, вызывает аномалию кисти в виде сжатого кулака из-за дисбаланса между мышечной силой сгибателей и разгибателей кисти. Другие связанные симптомы – снижение или отсутствие рефлексов, атаксия и тремор верхних конечностей, сколиоз и пальпаторно утолщенные поверхностные нервы. Иногда также поражаются диафрагмальный и автономный нервы.

При электрофизиологических исследованиях патогномоничный признак болезни Шарко – Мари - Тута 1А типа – равномерное снижение скорости проведения во всех нервах и нервных сегментах в результате демиелинизации. Выраженное снижение скорости проведение обычно присутствует уже к 2-5 годам жизни, хотя клинически явные симптомы могут не обнаруживаться в течение многих лет.¹

Оказание помощи

Хотя Шарко – Мари - Тута 1 типа можно заподозрить на основе клинических, электрофизиологических и патогистологических признаков, окончательный диагноз часто зависит от обнаружения мутации. Воспалительные периферические нейропатии часто трудно отличить от болезни Шарко – Мари - Тута 1 типа и наследственной нейропатии с параличами сдавливания, и ранее, до появления молекулярной диагностики, многих больных с унаследованной нейропатией лечили иммуно-супрессорами, в итоге получая повышенную смертность без улучшения нейропатии.

Лечение симптоматическое, поскольку радикальной терапии к настоящему времени не разработано. Параллельно развитию болезни терапия обычно состоит из трех этапов: укрепляющая и растягивающие упражнения для поддержания ходьбы и других двигательных функций, использование ортопедической обуви и специальных шин и ортопедическая хирургия. При дальнейшем ухудшении могут понадобиться передвижные опоры, такие как костыли, ходунки или, в редких тяжелых случаях , инвалидное кресло. Всем больным необходимо рекомендовать избегать воздействия нейротоксичных медикаментов и химических веществ.

Риск наследования

Поскольку дупликация и большинство точковых мутаций в гене РМР22 аутосомно – доминантные и полностью пенетрантные, каждый ребенок больного родителя имеет 50% шанс развития болезни Шарко – Мари – Тута 1А типа.

Список литературы

Роберт Л. Ньюссбаум. Медицинская генетика 492-493 с.

1^ Клинический случай: в течение нескольких лет 18-летняя девушка обращала внимание на прогрессирующую слабость, снижение выносливости, частые судороги ног. Ни у кого из членов семьи не было таких симптомов. При обследовании у девушки обнаружены слабость при сгибании и разгибании стопы, отсутствие рефлексов стопы, утолщение перонеальных нервов. Невролог запросил анализ на скорость проведения по нервам и скорость оказалась аномально мала. Результат биопсии показал сегментарную димиелинизацию, гипертрофию миелиновой оболочки. Врач предложил сделать анализ на дупликацию гена РМР22, и анализ оказался положительным, что подтвердило диагноз Шарко – Мари – Тута 1А типа.

Код для цитирования: Скопировать