X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Печень играет главную роль в обезвреживании токсических веществ, которые образуются в организме (аммиак, билирубин) и ксенобиотиков, которые поступают из внешней среды (продукты гниения аминокислот, лекарства, тяжелые металлы).

Ксенобиотики– это чужеродные для организма химические соединения, в том числе лекарственные вещества, которые попадая в окружающую среду в значительных количествах, могут вызывать в живых организмах нару­шения биохимических и физиологических процессов, структурных компонентов на молекулярно-генетическом, клеточ­ном и организменном уровнях.

Лекарственные средства относятся к факультативным гепатотоксинам. Проверка на гепатотоксичность-важный аспект в изучении новых препаратов. По статистическим данным, у 7% людей, получающих лекарственные средства, развиваются медикаментозные поражения печени. Около 2% желтух у госпитализированных больных вызваны лекарствами.

Печень подвергается воздействию лекарственных веществ в значительно более высокой концентрации, чем другие органы. Это особенно существенно при приеме препаратов внутрь, когда, всосавшись в желудочно-кишечном тракте, они, прежде чем попасть в общий кровоток, поступают по системе воротной вены в печень.

Основным органом биотрансформации лекарствнных веществ является печень. Различают реакции метаболизма I и II фазы.

I фаза. Микросомальное окисление

РЕАКЦИИ I ФАЗЫ включают реакции окисления, восстановления и гидролиза. Эти реакции вводят или демаскируют функциональные группы, такие как: гидроксильная (-ОН), амино (-NН), карбоксильная (-СООН) или тиоловая, (-SН). Продукты реакции I фазы обычно более и менее фармакологически активны, чем исходные соединения. Самым важным типом реакции I фазы является цитохром Р-450-зависимое окисление, результатом которого является введение или демаскирование гидроксильной группы. II фаза. Реакции конъюгации

В результате конъюгации происходит частичная инактивация, а также повышается растворимость и как следствие - усиливается выведение образовавшихся продуктов. Эти реакции включают: конъюгацию с глюкуроновой и серной кислотами, глутатионом, аминокислотами, ацетилирование и метилирование.

Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты - уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида

Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже - аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений): Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.

Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.

Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции - ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида).

Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина - S-аденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции - метилирование гистамина. Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.

Пептидная конъюгация - взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота.

Ферментные системы, реализующие I и II фазы метаболизма, обычно анатомически разобщены, то есть локализуются в разных субклеточных органеллах, например, ацетилирование происходит в цитозольном пространстве и в митохондриях, большинство видов окисления — в микросомах.

Биотрансформация ЛС может также происходить в ЖКТ, легких, коже, почках.

Через печень проходит 20% сердечного выброса крови, поэтому:

1 — лекарственные средства могут вызывать прямое повреждающее действие на печень или иным образом воздействовать на ее функцию;

2 — заболевания печени отражаются на фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств, что в большинстве случаев приводит к повышению токсичности ЛС.

Острые повреждения печени лекарственными веществами могут быть различными в зависимости от:

Механизма их действия

Состояния организмы

Например, одни лекарства по химическому составу могут быть антигенами, другие, являясь химически активными веществами, вступают в химические соединения с белками организма, превращаются в полноценные антигены и, наконец, некоторые могут служить протоплазматическими ядами.

Факторы риска для лекарственных повреждений печени.

1. Заболевания печени. При печеночном заболевании повышается чувствительность церебральных рецепторов к препаратам, особенно к седативным.

2. Возраст и пол. Лекарственные реакции печени редки у детей, за исключением случайных передозировок. У ребенка с передозировкой парацетамола намного меньше повреждение печени, чем у взрослого с эквивалентной концентрацией парацетамола в сыворотке. С возрастом печень более подвержена риску. Печеночные лекарственные гепатиты более часты у женщин.

3. Избыточное или недостаточное питание. Ожирению часто сопутствует стеатоз печени. При недостаточности питания снижается содержание альбуминов в крови, глутатиона в печени, что способствует проявлению гепатотоксичности лекарственных средств.

4. Наследственность. Генетический полиморфизм возникает в случаях мутантных аллелей, которые влияют на структуру и количество синтезируемых энзимов. Это ведет к индивидуальным особенностям биотрансформации лекарств. Экспрессия изоферментов цитохрома Р-450 в печени различных людей варьирует в широких пределах. Часто имеют место случаи избыточной экспресси одних изоформ и недостаточность — других. Так, дефицит изофермента 2D6 цитохрома Р-450 (CYP 2D6), наблюдаемый у 7-8% африканцев, кавказцев и у 1-3% азиатов, является причиной высокого риска проявления у этих людей гепатотоксического действия пергексилина. В противоположность этому избыточная экспрессия GYP 2D6 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности хлорпромазина. Недостаточность систем ацетилирования, связанная с неполной экспрессией N-аце-тилтрансферазы второго типа (NAT2), что наблюдается у 40% кавказцев и 20% азиатов, способствует проявлению токсического действия гидралазина и сульфонамидов. В этой ситуации преимущественным путем метаболизма этих препаратов становятся реакции окисления с образованием токсических реактивных метаболитов.

Другим генетическим фактором, предрасполагающим к повышенной гепатотоксичности лекарств, является дефицит систем детоксикации реактивных метаболитов. Так, недостаточность глугатион-синтетазной активности является фактором риска проявления токсического действия парацетамола. Недостаточность пока еще не охарактеризованных систем детоксикации реактивных метаболитов ответственна за проявления гепатотоксического действия галотана, дифенина, кар-бамазепина, сульфонамидов. Генетические различия системы HLA также являются риск-факторами, модулирующими гепатотоксичность лекарств. Так, HLA фенотип А11 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности галотана и трициклических антидепрессантов; фенотип DR6 — риск-фактор гепатотоксического действия хлорпромазина и нитрофуранов. Генетическими дефектами, очевидно, объясняются идиосинкразические печеночные лекарственные реакции, когда поражается только небольшое число больных, получающих лекарство.

5. Сопутствующие заболевания, в частности, алкоголизм.

Для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.

Литература 1. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени: Учебно-методическое пособие. ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. 64 с.

2. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В.Метаболизм Лекарственных Средств. Научные Основы Персонализированной Медицины, М.:"Гэотар- Медиа"2008 – 234с.

3. Биохимия: под ред. Северина Е.С. М.: ГЭОТАР.- Мед. 2003.

Код для цитирования: Скопировать