X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Хромосомной аномалией это любое изменение числа или структуры хромосом. Наиболее известной из них является трисомия по 21-й паре хромосом (синдром Дауна или монголизм). Кроме этого, существует множество других аномалий. Некоторые из них несовместимы с жизнью и, как правило, становятся причиной выкидышей, другие приводят к нарушению психомоторного развития различной степени выраженности, а некоторые изменения не имеют никаких неблагоприятных проявлений и не влияют на жизнь человека.

Учитывая актуальность проблемы фенотипирования плодов с хромосомным дисбалансом, а также отсутствие унифицированных подходов к сопоставлению ультразвуковых и патологоанатомических диагнозов, представляется целесообразным остановиться подробнее на фенотипических проявлениях наиболее частых хромосомных болезней, установленных нами во II триместре беременности. При этом в большинстве случаев наличие УЗМ, включая ВПР, служило показанием к проведению пренатального кариотипирования. Реже оно сочеталось с другими факторами риска (возраст, биохимические маркеры хромосомной патологии и пр.). Однако в ряде случаев первичное УЗИ 2-го уровня позволяло обнаружить маркеры хромосомных болезней уже после инвазивной диагностики, а повторное УЗИ после кариотипирования плода — дополнить список выявленных аномалий развития. Благодаря такому подходу у большинства плодов с хромосомной патологией удалось зарегистрировать более одного УЗМ, за исключением моносомии Х, при которой, в основном, отмечалась кистозная гигрома шеи.

Второй скрининг при беременности благодаря комплексному анализу позволяет получить детальную картину состояния будущего малыша, подтвердить или опровергнуть высокие риски возникновения аномалий у плода, выявленные обследованиями первого триместра.

Фенотипические проявления хромосомных аберраций во II триместре беременности очень многообразны. У некоторых плодов с хромосомным дисбалансом отмечаются изолированные, у большинства — множественные пороки различных органов и систем, однако их частота и спектр варьируют в широком диапазоне. Согласно обобщенным мировым данным, частота хромосомных нарушений у плодов с изолированными пороками развития, такими как вентрикуломегалия, голопрозэнцефалия, расщелины лица, врожденные пороки сердца и многие другие возрастает в среднем в 5–10 раз при их сочетании с другими УЗМ.

Различная степень повторяемости отдельных пороков и УЗМ при различной хромосомной патологии послужила поводом для разработки балльной оценки риска хромосомной патологии в зависимости от типа УЗМ. Наибольшую диагностическую значимость (коэффициент 2) имеют анатомические пороки и утолщение шейной складки. Другим УЗМ, таким как укорочение трубчатых костей, пиелоэктазия (≥ 3 мм), гиперэхогенный кишечник, эхогенный фокус в желудочках сердца (> 2 мм), кисты сосудистых сплетений присвоен коэффициент 1.

У плодов с хромосомными болезнями наиболее часто встречаются аномалии лица и шейного отдела, сердца и магистральных сосудов. Реже они затрагивают форму черепа, структуры головного мозга, органы брюшной полости (кишечник и почки). У плодов с наиболее распространенными геномными мутациями наблюдаются различные сочетания отдельных пороков. Характерным маркером хромосомных болезней является объем околоплодных вод. Нередко маловодие может быть единственным маркером, поскольку отсутствие околоплод- ных вод препятствует исследованию органов и систем плода. Одним из частых дополнительных маркеров хромосомных болезней является аплазия или гипоплазия артерии пуповины. В отдельных случаях отмечаются нарушения плаценты.

Описание фенотипических проявлений хромосомных болезней в последнее время, как правило, ограничено ультразвуковым сканированием во втором, реже в третьем триместрах беременности. Лишь в отдельных случаях оно дополняется патоморфологическими исследованиями плода после искусственного прерывания беременности в поздние сроки, что обусловлено ограниченными профессиональными возможностями патологоанатомической службы для обследования плодов весом менее 500 г.

Трисомия 21. Прежде всего, следует отметить, что у плодов с трисомией 21 встречается достаточно широкий спектр УЗМ и пороков развития. Согласно обобщенным данным, полученным при анализе 461 плода с трисомией 21, рейтинговая шкала эхографических признаков синдрома Дауна включает избыточную шейную складку (38 %), умеренный гидронефроз (30 %), укорочения бедренной кости (28 %), пороки сердца (26 %), аномалии конечностей (25 %), вентрикуломегалию (16 %), брахицефалию (15 %). Среди других отклонений лидирует задержка развития (20 %). Одним из наиболее характерных эхографических признаков трисомии 21 считается сочетание умеренного гидронефроза (пиелоэктазия) с другими пороками развития. Так, если при изолированном гидронефрозе вероятность трисомии 21 у плода составляет всего 0,62 %, то при наличии хотя бы еще одного маркера она возрастает до 5 %, а при числе маркеров более двух — превышает 15 %. Следует обратить внимание, что слабо выраженные пороки могут остаться невыявленными, а вопрос о диагностической ценности отдельных УЗМ для расчета риска синдрома Дауна у плода продолжает оставаться дискуссионным.

Характерными фенотипическими признаками Тс21 в наших исследованиях оказались утолщение шейной складки, гидроторакс, атрезия двенадцатиперстной кишки, пороки сердца и многоводие. Аномалии головного мозга, дизморфия ушных раковин, укорочение трубчатых костей, аномалии дистальных отделов конечностей (клинодактилия и гипоплазия средней фаланги V пальца) и другие УЗМ зарегистрированы у меньшего числа плодов. У 18 из 28 плодов отмечены сочетания двух и более УЗ-маркеров. Эти данные хорошо согласуются с наблюдениями других авторов.

Вместе с тем, нередко при трисомии 21 нарушения развития не ви- зуализируются даже при повторном УЗИ. Или, как, например, в нашей практике, примерно в 30 % случаев регистрируется лишь по одному УЗМ.

При патоморфологическом исследовании 6 плодов с трисомией 21 данные ультразвукового исследования полностью подтвердились. Кроме того, у всех плодов были обнаружены характерные для синдрома Дауна признаки: плоское лицо, широкая переносица, гипертелоризм, косой разрез глаз, эпикант, макроглоссия, низко расположенные диспластичные уши, короткая широкая шея со складкой, поперечная ладонная складка и продольная на стопе, аномальное расположение пальцев рук и у одного плода 15 недель беременности — порок сердца (АВК), не зарегистрированный при УЗИ. Исследование лицевых структур внесено в протокол скринингового УЗИ во II триместре беременности, однако, как показывает практика, особенностям профиля уделяется недостаточно внимания. Между тем, наиболее выраженные при синдроме Дауна фенотипические признаки доступны для регистрации во II триместре.

У двух плодов с трисомией 21 при УЗИ отмечено расширение межворсинковых пространств в плаценте. При гистологическом исследовании плацент выявлены незрелые ворсинки с раскрытыми стромальными каналами и дистрофическими изменениями с характерными отложениями фибриноида.

Для верификации цитогенетического диагноза у плодов II и III триместров беременности были использованы образцы ДНК, выделенные из тканей и органов плодов (мышцы, кожа, почка, легкие, сердце), а также пуповины, амниона и плаценты. В трех из 6 случаев методом ПЦР было установлено материнское происхождение дополнительной хромосомы 21. Остальные случаи оказались неинформативными. В отличие от I триместра, где полная форма трисомии 21, установленная в цитотрофобласте хориона, была верифицирована в других тканях во всех исследованных 15 случаях, препятствием к применению цитогенетических и FISH методов явилась выраженная мацерация тканей.

Таким образом, наши данные в целом хорошо согласуются с обобщенными мировыми данными и свидетельствуют о том, что для плодов с трисомией 21 характерны множественные аномалии, в сочетании с избыточной шейной складкой и пиелоэктазией. Вместе с тем, они убеждают в целесообразности оценки профиля плода и дистальных отделов конечностей при УЗИ. Специалисты УЗД рассматривают аномалии лица (глазниц и носа, микрогнатию, макроглоссию, размеры и положение ушных раковин) как сопутствующие другим нарушениям развития. Однако мы убеждены, что их визуализация заслуживает внимания в качестве самостоятельных УЗМ хромосомной патологии даже при отсутствии других аномалий развития.

Трисомия 18. Трисомия 18, как правило, сопровождается выраженной задержкой развития плода (74 %) и МВПР, в которые могут быть вовлечены любые органы, наиболее часто — омфалоцеле (в 10–20 раз чаще, чем у плодов с нормальным кариотипом).

Согласно обобщенным данным, из 137 плодов с синдромом Эдвардса почти половина имели кисты сосудистых сплетений мозга, характерную клубникообразную форму головы, микрогнатию и пороки сердца. Типичными для таких плодов были также аномалии конечностей (72 %).

В наблюдениях синдрому Эдвардса сопутствовали, в основном, кисты сосудистых сплетений и пороки развития конечностей (аномальная установка кистей и пальцев, стопа-качалка). В 83% случаев наблюдалось сочетание двух и более УЗМ и/или пороков.

При патоморфологическом исследовании четырех плодов с трисомией 18 получено подтверждение анатомических пороков, выявленных с помощью УЗИ. У плода с кистой в брюшной полости диагностированы пороки мочевыводящих путей (поликистоз почек, односторонний гидроуретр, мегацистик). У этого же плода при УЗИ и при патоморфологическом исследовании обнаружено трехкамерное сердце с общим артериальным стволом и дефектом межжелудочковой перегородки. Кисты сосудистых сплетений, обнаруженные при УЗИ в обоих полушариях головного мозга у этого плода, при вскрытии имели вид желеобразных включений янтарного цвета.

Следует отметить, что нарушения головного мозга, которые отмечаются при УЗИ практически во всех случаях, на вскрытии диагностируются лишь в 18%, что обусловлено аутолизом мозговой ткани. Следовательно, в случае аномалий головного мозга УЗИ может оказаться более информативным, чем патоморфологический анализ. То же справедливо и для некоторых аномалий почек (кисты, гидро- и мегауретр).

При гистологическом исследовании хориона (1 случай) и плаценты (2 случая) у плодов с трисомией 18 выявлено аномальное строение ворсин (крупные, недостаточно разветвленные ворсины, пальцеобразные выросты, строма с фибриноидными включениями, двухслойный трофобласт, синцитий в виде «щетки»).

Верификация диагноза в одном из 10 случаев (FISH c ДНК-зондом на прицентромерный район хромосомы 18) при наличии полной Тс18 в цитотрофобласте показала наличие мозаичного кариотипа 47,XY,+18/ 45,XY,–18/46,XY в тканях плода. В остальных 9 случаях верифицирована полная форма трисомии 18.

Таким образом, для плодов с трисомией 18 в большей мере, чем для трисомии 21 характерны множественные пороки развития, а наиболее частым УЗМ являются кисты сосудистых сплетений. К сожалению, наличие кист сосудистых сплетений почти у 3 % плодов с нормальным кариотипом, а также транзиторный характер этой патологии сущест- венно снижают их диагностическую ценность. Вместе с тем, сочетание данной аномалии с другими нарушениями эмбриогенеза, такими как задержка развития, аномалии формы черепа и скелета, омфалоцеле существенно увеличивают вероятность выявления этой хромосомной патологии.

Трисомия 13. Спектр аномалий развития у плодов с трисомией 13 во II триместре достаточно обширен. Наиболее частыми аномалиями, диагностированными с помощью УЗИ у 34 плодов с трисомией 13 оказались задержка развития (61%), аномалии трубчатых костей (52 %), пороки сердца (52 %), голопрозэнцефалия (39 %) умеренный гидронефроз (37 %), микроцефалия (24 %), шейный отек (22 %), лицевые расщелины (22 %) и кисты задней черепной ямки (15 %). Согласно данным, наиболее частыми нарушениями у плодов с синдромом Патау являются пороки развития головного мозга и лицевого черепа, сердца и конечностей. У трех из пяти плодов отмечено наличие более двух аномалий развития.

При патоморфологическом исследовании двух плодов с трисомией 13 дополнительных анатомических пороков выявить не удалось, за исключением расщелины верхней губы и неба, которые не были диагностированы при УЗИ у одного плода.

Таким образом, типичные для трисомии 13 скелетные аномалии (расщелины лица, полидактилия) в сочетании с задержкой развития плода и пороками внутренних органов, в т. ч. пороками сердца, доступны для регистрации при УЗИ.

Моносомия Х. В отличие от полиморфных и нередко транзиторных УЗМ при аутосомных трисомиях, которые совместимы с живорождением, типичным для зародышей с моносомией Х является наличие кистозной гигромы шеи (88 %), которая не столь типична для других хромосомных аберра- ций. У большинства плодов с моносомией Х регистрируются водянка плода и задержка развития с укорочением трубчатых костей. Эти же УЗМ были типичными для плодов 45,Х и в наших исследованиях.

Лимфоотек рассматривается как проявление персистирования эмбриональных лимфатических мешков и нарушения оттока лимфы в венозную систему. Считается, что все перечисленные пороки характерны для летальных форм синдрома Шерешевского–Тернера. Однако в некоторых случаях они совместимы с внутриутробным развитием, а следствием нарушений лимфооттока у новорожденных являются наиболее убедительные признаки синдрома Шерешевского–Тернера — короткая складчатая шея («шея сфинкса»), отеки кистей и стоп.

При верификации пренатального диагноза с помощью цитогене- тического и FISH методов полная форма 45,Х подтверждена у всех плодов. Ни в одной из тканей не установлено присутствие клеточных линий с иным набором хромосом.

Кариотипы 47,XXY и 47,XXX. Эти типы трисомий вполне совместимы с постнатальным развити- ем и обычно не сопровождаются врожденными пороками. Интересно в этой связи отметить, что в наших исследованиях у таких плодов были выявлены пороки развития: в одном случае (кариотип 47,XXY) это была копчиковая тератома, в другом — порок сердца. В случае 47,ХХХ было обнаружено омфалоцеле. Эти признаки не являются характерными для данных синдромов, и такие находки можно отнести к разряду случайных.

У плода с кариотипом 47,ХХХ при отсутствии УЗМ патоморфологическое исследование показало, что яичники представлены соединительнотканными тяжами.

Исследование аутопсийного материала цитогенетическими и FISH-методами в наших исследованиях не выявило хромосомного мозаицизма.

Триплоидия. Согласно данным литературы, наличие дополнительного гаплоидного набора хромосом, обычно отцовского происхождения (результат диспермного оплодотворения), совместимо с внутриутробным развитием. Однако во II триместре беременности триплоидия ассоциируется с выраженной задержкой развития (100 %), укорочениями (60 %) и аномалиями конечностей (76 %), аномалиями лицевого черепа (микрогнатия — 44 %), пороками сердца (16 %).

Ведущими УЗМ при триплоидии в исследованиях оказались задержка внутриутробного развития, маловодие, пороки развития головного мозга (синдром Денди–Уокера), конечностей (сандалевидная стопа) и внутренних органов, а также лицевые расщелины. В подавляющем большинстве случаев наблюдалось более двух анома- лий развития. При гистологическом исследовании обнаружены патологические изменения формы и структуры ворсин хориона и плаценты, характерные для частичного пузырного заноса.

Заключение

Описанные клинические наблюдения подтверждают важность диагностики во II триместре беременности данных патологий, которые являются одними из наиболее распространенных хромосомных заболеваний. Для определения тактики ведения беременности считаю целесообразным проводить кариотипирование во всех случаях патогномоничной эхографической картины.

Список использованной литературы

Баранов В.С., Кузнецова Т. В. Цитогенетика эмбрионального

развития человека: Научно-практические аспекты. СПб: Издательство Н-Л,2006.

https://flovit.ru/beremennost/diagnostika/uzi-po-beremennosti-2-trimestr.html#i

https://www.medison.ru/si/art113.htm

http://www.emcmos.ru/articles/beremennost-diagnostika-hromosomnyh-anomaliy

https://medprosvita.com.ua/skrining-trisomii-triploidijj-anomal/

Код для цитирования: Скопировать