X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Создание лекарственного препарата — длительный процесс, включающий несколько основных этапов — от прогнозирования до реализации в аптеке.

В создании новых ЛС участвуют представители многих профессий: химики, биологи, фармацевты (провизоры), фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты. Однако совместные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Из мировой фармацевтической практики следует, что из 10 тыс. вновь синтезированных органических соединений только одно может использоваться как лекарственное средство.

Научные принципы создания лекарственных веществ стали формироваться в начале XX века. Случайно было обнаружено наркотизирующее действие хлороформа, этанола, закиси азота, снотворное действие барбитуратов, сосудорасширяющий эффект нитратов и т.д. Но уже в конце XIX века ряд лекарственных веществ был создан в результате эмпирического поиска.

Несмотря на то, что в последующие годы все шире стали применять научные подходы создания лекарственных веществ, эмпирический поиск своего значения полностью не потерял. И в настоящее время продолжают им пользоваться, подвергая скринингу как вновь синтезированные органические соединения, так и продукты природного происхождения, выделенные из растений, грибов, животного сырья.

Приблизительно до начала 2000-х гг. основным инновационным направлением в фармацевтике было создание новых действующих веществ. В рамках этого направления синтезируются новые или же подвергаются модификации уже известные природные органические соединения. (На английском языке для обозначения этого направления введен специальный термин – Drug Discovery).

Затем новое вещество проходит многочисленные испытания, клиническую апробацию. Этот процесс может длиться многие годы, и поэтому разработка одного лекарственного средства стоит достаточно дорого (в среднем 0,8 млрд долл.).

Наглядным примером является получение синтетических анестетиков — новокаина (прокаина), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин — дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.

В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой — третичным амином (гидрофильная группа).

Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов.

Другим направлением разработки новых лекарств является улучшение фармакологических свойств уже использующихся действующих веществ. Сделать это можно либо за счет направленной, адресной доставки лекарства в заданную область организма, органа или клетки, либо благодаря модификации скорости и времени действия препарата. (Англоязычное название этого направления – Drug Delivery). Поскольку в этом случае речь идет об уже известном веществе, исследования занимают в несколько раз меньше времени и, соответ­ственно, обходятся гораздо дешевле.

Важным направлением является поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил показал высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ - сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.

Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами n-аминобензойной кислоты (ПАБК).

ПАБК - ростовой фактор для некоторых микроорганизмов, которые синтезируют из нее фолиевую кислоту.

Сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты таким образом, что образуется псевдофолиевая кислота с сульфаниламидом в структуре. Это приводит к прекращению роста бактериальных клеток.

Исследование метаболизма лекарств позволяет создавать пролекарства с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Некоторые ЛС превращаются в организме в более активные метаболиты. Например, антидепрессант имипрамин превращается в более активный дезипрамин, также применяющийся как ЛС. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприл (престариум) - предшественник лекарства. В организме он метаболизируется в более активный метаболит периндоприлат.

Еще одним примером могут стать ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу. Так, эналаприл всасывается при приеме внутрь на 60% и гидролизуется в печени под влиянием карбоксиэстераз до активного эналаприлата. Необходимо отметить, что всасывание эналаприлата при пероральном применении - не более 10%.

Существует принцип молекулярного моделирования, сущность которого состоит в предварительном установлении стереохимических особенностей молекулы лекарственного вещества и биорецептора. Например, измерение с помощью рентгеноструктурного анализа расстояний между атомами или зарядами у стероидных соединений и синтез на этой основе аналогов с заданными на молекулярном уровне параметрами. На основе этого принципа созданы синтетические аналоги эстрогенных гормонов, не имеющие стероидной структуры.

Интересно использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов. Было обнаружено, что p-адреноблокаторы, адреномиметические вещества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.

Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола (бактрима) — триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т.е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Важно копирование известных лекарственных препаратов. Создание оригинальных лекарственных препаратов требует значительных экономических затрат, так как включает в себя длинную цепь от отбора веществ-кандидатов до внедрения в технологический процесс и получения нового лекарственного препарата. Оригинальные ЛС защищены патентом. Все это определяет значительную стоимость ЛС по сравнению с существующими аналогами. По окончании действия патента другие фармацевтические предприятия используют для производства ЛС-аналогов те субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты имеют другие торговые названия и называются воспроизведенными ЛС, или дженериками (generics).

Таким образом, в настоящее время используются самые разнообразные принципы создания новых лекарственных веществ от различных вариантов скрининга до выявления и исследования биологически активных веществ рас­тительного и животного происхождения, воспроизведения их синтетическим путем и получения различных модификаций молекул. И какой бы путь создания новых лекарственных средств не был выбран, конечный результат должен быть нацелен на обеспечение основных требований — безопасности и эффективности ЛС.

Список использованной литературы:

Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004 — 640 с.

Беликов B.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие - М.: МЕДпресс-информ, 2007 — 624 с.

Маркова И.В., Михайлов И.Б., Неженцев М.В. Фармакология — СПб.: Фолиант, 2001 — 415 с.

Код для цитирования: Скопировать