X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Инверсия (от латинского inversio – переворачивани

е, перестановка) в генетике, изменение структуры хромосомы, вызванное поворотом на 180° одного из внутренних её участков. Подобная перестройка - следствие двух одновременных разрывов в одной хромосоме. Приводит к изменению чередования последовательностей нуклеотидов внутри гена или генов в пределах хромосомы. Инверсия, при которой обе точки разрывов расположены по одну сторону от центромеры хромосомы, называется парацентрической, по обе стороны - перицентрической. Инверсия открыта американским учёным А. Стёртевантом в 1926 году. Различают парацентрические (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры) и перицентрические (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны от центромеры) инверсии. При инверсиях не происходит потери генетического материала, потому как таковые инверсии как правило не влияют на фенотип, но если в инверсионной гетерозиготе (то есть организме, несущем как нормальную хромосому, так и хромосому с инверсией) происходит кроссинговер, то существует вероятность формирования аномальных хроматид. В случае парацентрической инверсии образуется одна нормальная и одна инвертированная (фенотипически нормальная) хроматиды, дицентрическая хроматида с дупликацией и делецией (при расхождении хроматид она обычно разрывается на две) и ацентрическая хроматида с дупликацией и делецией (обычно утрачивается). В случае перицентрической инверсии образуется одна нормальная и одна инвертированная хроматиды, а также две хроматиды с дупликацией и делецией. Гаметы, несущие дефектные хромосомы, обычно не развиваются или погибают на ранних этапах эмбриогенеза. Но гаметы с инвертированной хромосомой развиваются в организмы, 50 % гамет которых нежизнеспособны. Таким образом, мутация сохраняется в популяции.

Аномалии формирования пола занимают третье место в структуре пороков развития у человека (Курило Л.Ф. и др., 2000). Помимо затрат на их лечение, реабилитацию и социальную адаптацию, у большинства пациентов с нарушением формирования пола прогноз в отношении репродукции неблагоприятный (Осипова Г.Р., 1997; Козлова СИ., Демикова Н.С., 2007).

Актуальность исследования нарушений репродукции в значительной мере связана с высокой частотой бесплодия (до 18% супружеских пар). Около половины случаев причину бесплодия установить не удается, что может быть обусловлено генетическими факторами (Курило Л.Ф., 2007; Ttittelmann F., Nieschlag Е., 2010). Мутации половых хромосом (гоносом) занимают ведущее место, как среди генетических причин формирования пола, так и причин мужского и женского бесплодия (Кулешов Н.П., 1979; Лебедев И.Н., 2012; Gardner R.J.M. et al., 2012). У 20-30% пациентов с нарушением полового развития выявляют мутации половых хромосом: численные или структурные мутации, гоносомный мозаицизм или несоответствие кариотипа фенотипическому полу - XX- и XY-инверсию пола (Курило Л.Ф. и др., 2000; Сорокина Т.М., 2005; Курило, 2015).

1.Этиология и встречаемость инверсии пола

Инверсия пола — панэтническое и генетически разнородное заболевание. Среди пациентов с полной гонадной дисгенезией наиболее частые причины инверсии пола — точковые мутации, делеции или транслокации гена SRY. Приблизительно 80% мужчин 46,ХХ с полной дисгенезией гонад имеют транслокацию SRY на Х-хромосому, и 20-30% женщин 46,XY с полной дисгенезией гонад имеют мутацию или делецию гена SRY. Встречаемость мужчин 46,ХХ и женщин 46,XY составляет примерно 1 на 20 000

2.Генетика и эмбриология

Генетика и эмбриология располагают фактами, показывающими возможность трансформации пола в онтогенезе с помощью половых гормонов. Очевидно, развитие патологии возможно на путях вторичной детерминации пола. У животных с кариотипом XX, развивающихся внутриутробно в паре с близнецами XY, происходит полное или частичное замещение гонад тестикулярной тканью; возникают стерильные ХХ-особи — фримартины. Фримартины являются интерсексами: имеют наружные женские гениталии и внутренние мужские половые органы.

3.Нарушения развития

Нарушения развития связаны с выделением в кровь мужских гормонов семенниками мужского эмбриона, и антимюллеровский гормон блокирует образование дериватов клеток мюллерова канала — матки и яйцеводов.

Инверсия пола может быть связана с нарушением образования дигидротестостерона из предшественника — тестостерона. Некоторые ткани половой системы избирательно чувствительны не к тестостерону, а к дигидротестостерону. При нарушении образования последнего из тестостерона у XY-индивидов, имеющих семенники, не формируются наружные мужские половые органы, но имеется влагалище. Таким образом, изменение обмена тестостерона может быть причиной фенотипической инверсии генетически детерминированного пола.

Процесс дифференцировки пола может нарушаться и при отсутствии цитоплазматических рецепторов к андрогенам. При синдроме нечувствительности к андрогенам у особей с кариотипом XY и присутствием семенников в тканях отсутствует способность реагировать на гормоны этих желез. В результате эстрогены, вырабатываемые надпочечниками, направляют развитие индивида по женскому фенотипу. При этом второй гормон семенников — антимюллеровский — вызывает дегенерацию дериватов клеток мюллерова канала. Такие XY-особи имеют внешне женский фенотип — тестикулярная феминизация, но полностью стерильны, так как лишены матки и яйцеводов.

4. 46 ХХ инверсия пола

46,ХХ инверсия пола характеризуется наличием мужского фенотипа (с полной или неполной маскулинизацией), наличием тестикулярной ткани при отсутствии в кариотипе Y-хромосомы. При этом данное нарушение формирования пола может быть обусловлено либо наличием синдрома 46,ХХ-мужчина либо овотестикулярной формой нарушения формирования пола (истинный гермафродитизм). 46,ХХ инверсия пола может быть связана с наличием фрагмента Y-хромосомы и/или скрытого мозаицизма по Y-хромосоме (Y-позитивная форма) либо с аутосомными или Х-сцепленными мутациями (Y-негативная форма). Диагноз обычно ставят в неонатальный период на основании атипичных половых органов. У некоторых людей эти признаки появляются позже и характеризуются аномальным половым созреванием. К симптомам относятся: боль внизу живота, гинекомастия, паховая грыжа, пахово-мошоночная опухоль, крипторхизм или аменорея/периодическая гематурия, в зависимости от половых признаков. У большей части больных отмечаются внутренние женские половые органы (матка или рудиментарная матка). Развитие наружных половых органов колеблется от выраженных женских до мужских гениталий с искривлением полового члена и гипоспадией. Редко у пациентов отмечается нормальный или практически нормальный мужской половой член и двусторонние опущенные гермафродитные железы (половые железы с овариальными и тестикулярными элементами). Расположение половых желез может отличаться. Среди мужчин распространено бесплодие, в то время как некоторые женщины фертильны. Злокачественные гонадные опухоли встречаются редко (менее 3% случаев). Точная причина овотестикулярной формы инверсии пола при кариотипе 46,XX в большинстве случаев остается неизвестной, однако они могут быть связаны с мозаицизмом или генетическими мутациями. В большинстве случаев (65%) пациенты SRY (участок Y-хромосомы, отвечающий за пол) – отрицательные. Редко у пациентов наблюдается копия SRY гена, дупликация гена SOX9 или мутации генов RSPO1 или WNT4 на фоне ладонно-подошвенной кератодермии - XX инверсия пола - предрасположенность к плоскоклеточной карциноме и синдрому Serkal соответственно. У многих пациентов имеется заметная двойственность половых органов, которая диагностируется при рождении. Оценка и диагностика овотестикулярной формы инверсии пола - сложный процесс. В соответствии с общепринятыми рекомендациями предполагается направление в специализированный центр для обследования и лечения. К первоначальным исследованиям относятся хромосомный анализ и ультразвуковое сканирование, позволяющее проверить внутренние половые органы. У пациентов, попадающих на обследование в более поздний период жизни, отмечается более четкое разграничение половых органов. Диагноз требует тщательной анатомической оценки с помощью методов визуализации и/или лапароскопии. Также назначают биохимическое эндокринологическое, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. Окончательный диагноз основывается на результатах гистологического анализа половых органов (тестикулярной и овариальной ткани).

4.1. 46,ХХ инверсия пола тип 1

В большинстве случаев ХХ-инверсия пола является результатом транслокации небольшого фрагмента короткого плеча Y-хромосомы, несущего ген SRY (OMIM 480000; Yp11.3), на Х-хромосому или аутосому. Нарушение формирования пола является врожденным состоянием, при котором наблюдается полное или частичное аномальное развитие и строение половых желез, внешних половых признаков, обусловленное аномалиями строения половых хромосом. У пациентов с истинным гермафродитизмом гистологически могут быть обнаружены как зрелые ткани яичников с фолликулами, так и яичек с семенными канальцами.

Ключевую роль в детерминации мужского пола и в дифференцировке яичек связана с геном SRY (Sex-determining region Y chromosome).

Делеции или точковые мутации этого гена приводят к развитию

Чистой формы дисгенезии гонад при кариотипе 46,XY (синдром Свайера), тогда как его присутствие в геноме больных с 46,ХХ инверсией пола обуславливает развитие по мужскому типу, а у больных с мозаицизмом по хромосоме Y, в том числе при синдроме Шерешевского-Тернера с наличием и выраженностью маскулинизации и/или двойственного полового развития.

Ген SRY расположен на коротком плече Y-хромосомы в непосредственной близости к PAR1 региону, области гомологичной конъюгации хромосом Х и Y, происходящей в сперматогенезе. В процессе мейотического обмена между Х- и Y-хромосомами участок Y-хромосомы, содержащий ген SRY, может быть транслоцирован на Х-хромосому, что может привести к образованию сперматозоидов с перестроенными (дериватными) хромосомами: с Y-хромосомой, утратившей ген SRY, и Х-хромосомой, несущей этот ген. При оплодотворении такими гаметами яйцеклетки, соответственно, возможно рождение мужчин с кариотипом 46,ХХ с транслокацией гена SRY и женщин с кариотипом 46,XY, но с делецией гена SRY. Так, 85-90% больных с ХХ инверсией пола имеют в геноме небольшую часть короткого плеча Y-хромосомы невидимую при стандартном цитогенетическом исследовании. Последовательности Y-хромосомы у таких больных транслоцированы, как правило, на Х-хромосому, реже на одну из аутосом, унаследованных от отца. Транслоцированный участок Y-хромосомы при этом содержит ген SRY. В редких случаях может встречаться скрытый мозаицизм по Y-несущему клону (например, 46,ХY), о чем свидетельствует наличие локусов SRY, AMGL и других Y-специфичных маркеров.

Для идентификации в геноме последовательностей Y-хромосомы, а также выявления делеции гена SRY, используется метод мультиплексной полимеразной цепной реакции (мПЦР), позволяющий исследовать наличия данного гена, а также гена амелогенина (AMG, AMELX), локализованного на коротком плече Х-хромосомы и его гомолога, локализованного на коротком плече Y-хромосомы (AMGL / AMELY). Для анализа наличия точковых мутаций гена SRY прямое секвенирование его кодирующей последовательности.

С целью анализа количественных аномалий и некоторых структурных аномалий половых хромосом, а также гоносомного мозаицизма и химеризма, может быть использован метод количественной флюоресцентной ПЦР.

4.2. 46,ХХ инверсия пола тип 2

Данный тип ХХ-инверсии пола вызван дупликацией регуляторной области гена SOX9. Ген SOX9 располагается на длинном плече хромосомы 17 в локусе q24.3. Кодируемый геном белок является транскрипционным фактором, играющим важную роль в процессе эмбрионального развития. Особенно важен данный белок для развития скелета и репродуктивной системы. Дупликации локуса 17q24 приводит к увеличению числа копий гена SOX9, что у плодов с кариотипом 46,ХХ вызывает дифференцировку гонад по мужскому типу и развитие тестикул в отсутствие гена SRY и других генов Y-хромосомы (SRY-негативная ХХ-инверсия пола). При этом в большинстве случаев дупликаций гена SOX9 не происходит формирования нормальных тестикул, что ведет к овотестикулярной форме нарушения формирования пола (истинный гермафродитизм).

Точковые мутации в гене SOX9 у пациентов с кариотипом 46,ХХ и 46,ХY приводят к развитию кампомелической дисплазии заболеванию, которое влияет на развитие скелета и репродуктивной системы и часто является угрожающим жизни состоянием в период новорожденности. Пациенты с кариотипом 46,ХХ и точковыми мутациями в гене SOX9 имеют дисгенезию гонад без инверсии пола (фенотипически женщины), а у пациентов с кариотипом 46,XY дисгенезия гонад приводит к двойственному развитию половых органов. В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ ключевых генов, контролирующих дифференцировку пола: с помощью количественного метода MLPA проводится поиск делеций и дупликаций генов SRY и SOX9.

4.3. 46,ХХ инверсия пола тип 3

Данная форма ХХ-инверсии пола вызвана дупликацией гена SOX3 или делецией его негативно-регуляторной области. Ген SOX3 (sex determining region Y-box 3) является Х-сцепленным гомологом гена SRY, располагается на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27.1 и подвержен Х-инактивации. Кодируемый им белок является членом семейства SOX (SRY-related HMG-box; транскрипционных факторов, вовлеченных в контроль дифференцировки различных типов клеток, а также в регуляцию формирования головного мозга в ходе эмбрионального развития, развитие гипоталамо-гипофизарной системы. Он поддерживает недифференцированное состояние у нервных клеток, противодействуя влиянию факторов, стимулирующих их специализацию. Также наличие данного белка необходимо для инициирования формирования пола по мужскому типу. В дифференцирующихся тестикулах белок SOX3 поддерживает дифференцировку и развитие предшественников поддерживающих клеток бипотенциальных (индифферентных) гонад в клетки Сертоли, а не в клетки гранулезы овариальной ткани.

Мутации, делеции или дупликации гена SOX3 являются причиной X-сцепленного гипопитуитаризма, некоторых форм аномалии развития нервной трубки (септо-оптической дисплазии), а также X-сцепленной умственной отсталости с изолированным дефицитом гормона роста. Дупликации Xq26-q27, включающие ген SOX3, являются одной из причин SRY-негативной ХХ-инверсии пола (46,ХХ тестикулярной и овотестикулярной форм нарушения формирования пола). Описано несколько случаев ХХ-инверсии пола, вызванных микродупликациями и микроделециями в локусе Xq27.1. При этом спектр фенотипических проявлений (от бесплодия при нормальном мужском фенотипе до аномалий развития пола, микроцефалии с задержкой умственного развития) зависел от локализации и размера перестройки.

5.Инверсия пола, 46,XY

Наличие женского фенотипа при нормальном мужском кариотипе характеризует XY-инверсию пола. Наиболее частой причиной данного нарушения формирования пола является синдром Свайера это полная или чистая дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY. Частота XY-дисгенезии гонад составляет 1 на 30000 человек. Больные имеют женский фенотип без признаков двойственности полового развития: феминное телосложение, развитые по женскому типу наружные половые органы, нормально развитую или гипоплазированную матку и маточные (фаллопиевы) трубы. Однако у пациентов с синдромом Свайера практически отсутствуют женские половые железы, которые в данном случае представлены дисгенетичными гонадами, представляющими собой соединительнотканные тяжи (стреки) с небольшими включениями железистой ткани, овариально-подобной стромы без фолликулов. Как правило, диагностирование синдрома Свайера происходит у девочек в пубертатный период, когда у них не происходит нормального полового развития. Причиной обращения к врачу при этом является задержка полового развития и отсутствие начала менструаций, реже наличие злокачественных новообразований, происходящих из дисгенетичных гонад. Так как дисгенетичные гонады подвержены озлокачествлению, показано их удаление в детстве или на момент постановки диагноза XY-дисгенезии гонад. После оперативного лечения пациенткам, как правило, еще в подростковом возрасте назначается заместительная гормональная терапия, чтобы достичь нормального развития вторичных половых признаков и предотвратить развитие остеопороза. У женщин с XY-дисгенезией гонад нет собственных яйцеклеток, однако в некоторых случаях она в состоянии выносить плод, полученный в программе ЭКО при оплодотворении донорской яйцеклетки сперматозоидами супруга.

5.1. Инверсия пола, 46,XY тип 1

Наиболее частой из известных причин чистой формы дисгенезии гонад 46,XY являются микроструктурные перестройки Y-хромосомы c утратой гена SRY (Sex-determining region Y), а также точковые мутации данного гена. У 10-15% больных с синдромом Свайера обнаруживают отсутствие локуса SRY. В большинстве случаев это обусловлено утратой фрагмента дистальной части короткого плеча Y-хромосомы (Yp11.3), вследствие X-Y транслокации. Еще у 10-15% пациентов с данным синдромом выявляют мутации гена SRY. Ген SRY локализован на коротком плече Y хромосомы и кодирует транскрипционный фактор белок, связывающийся с генами, определяющими развитие пола плода по мужскому типу. Мутации в гене SRY приводят к синтезу функционально неполноценного белка и к нарушению дифференцировки клеток Сертоли и формирования семенных канальцев в развивающихся бипотенциальных гонадах плода, что вызывает дисгенезию гонад и развитие остальных органов половой системы по женскому типу, несмотря на наличие Y-хромосомы в кариотипе.

5.2. Инверсия пола, 46,XYтип 2

Данный тип XY-инверсии пола обусловлен дупликаций гена NR0B1 (DAX-1). Ген NR0B1локализован на коротком плече Х хромосомы (локус Хp21.3). Кодируемый этим геном белок DAX-1 играет важную роль в развитии и функции некоторых органов эндокринной системы, в том числе и половых желез. Еще внутриутробно он контролирует активность генов, участвующих в формировании этих тканей, а в постнатальном периоде DAX-1 регулирует выработку в них гормонов. Белок DAX-1 оказывает дозо-зависимый эффект на органы эндокринной системы. Дупликация гена NR0B1, а также делеция располагающегося рядом с геном NR0B1 локуса, негативно-регулирующего его транскрипцию приводит к XY-инверсии пола, обусловленной XY-дисгенезией гонад часто сочетающейся с нарушением функции надпочечников. Точковые мутации этого гена у пациентов с кариотипом 46,XY вызывают нарушение развития тестикулярной ткани, приводят к дефициту маскулинизации. Мутации в этом гене также вызывают Х-сцепленную гипоплазию надпочечников, как у пациентов с кариотипом 46,ХХ так и 46,XY.

5.3. Инверсия пола, 46,XY тип 3

Данная форма XY-инверсии пола обусловлена мутациями гена NR5A1 (SF1). Ген NR5A1 кодирует транскрипционный фактор - стероидогенный фактор 1 (SF-1), с помощью которого контролируется активность ряда генов, кодирующих

экспрессию белков-ферментов, ответственных за биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках и гонадах, в том числе выработку половых гормонов. Функция белка SF-1 регулирует дифференцировку, развитие и функционирование, надпочечников, мужских и женских половых желез, сперматогенез и оогенез, развитие мужских или женских половых признаков. Ген NR5A1 локализуется на длинном плече хромосомы 9 и состоит из 7 экзонов (включая первый некодирующий экзон). Мутации в данном гене приводят к различным формам нарушения развития и функции половой и эндокринной систем. При этом нарушение дифференцировки и развития гонад, гаметогенеза может отмечаться как в сочетании, так и без поражения надпочечников (гипоплазия коры надпочечников). Помимо полной (характеризующейся наличием тяжевидных гонад при развитии остальных половых органов по женскому типу) и неполной формы (характеризующейся двойственным развитием гениталий) дисгенезии гонад 46,XY мутации в гене NR5A1 могут приводить к развитию других заболеваний. Среди них: различная степень нарушения развития яичников у женщин с кариотипом 46,ХХ (от полной формы ХХ-дисгенезии гонад, неполной формы ХХ-дисгенезии гонад до синдрома преждевременной недостаточности яичников), развитие недостаточности коры надпочечников, синдрома тестикулярной дисгенезии и/или с нарушением сперматогенеза у 46,XY мужчин, бесплодие. Исследование на наличие герминальных мутаций в гене NR5A1 показано при различных нарушениях формирования пола, полового развития или репродуктивной функции, соматические мутации при опухолях надпочечников. Важно отметить, что нарушения, вызванные мутациями данного гена, в отличие от других генов, могут иметь как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования. При этом у пациентов, имеющих мутации гена NR5A1, может быть, как нормальный мужской 46,XY, так и нормальный женский 46,ХХ кариотип.

5.4. Инверсия пола, 46,XY тип 4

Эта форма XY-инверсии пола обусловлена делецией локуса 9p24.3. У пациенток отмечают нормально развитые по женскому типу наружные половые органы, нормально развитую или гипоплазированную матку, при гистологическом исследовании гонад обнаруживают наличие незрелой тестикулярной ткани, содержащей клетки Сертолли, и отсутствие зрелых половых клеток. Инверсия пола у данных пациентов, вероятно, обусловлена потерей одной из копий дозо-чувствительного гена, локализованного в данном локусе. Генами-кандидатами являются DMRT1 и DMRT2.

5.5. Инверсия пола, 46,XY тип 5

Данная аутосомно-рецессивная форма инверсии 46,XY обусловлена наличием мутаций в гене CBX2, расположенного на хромосоме 17 (локус 17q25). В 2009 году Байсон-Лаубер описал случай новорожденной девочки с кариотипом 46,XY, у которой в результате секвенированияв гене CBX2 были обнаружены две мутации (P98L и R443P). В результате исследований у девочки были обнаружены нормально развитые яичники, с наличием овариальной ткани и первичных фолликулов, а также влагалище и матка.

Однако возраст еще был слишком мал, чтобы оценить ее фертильность и дальнейшее половое развитие.

5.6. Инверсия пола, 46,XY тип 6

XY-инверсия пола связана с наличием мутации в гетерозиготном состоянии в гене MAP3K1, расположенном в локусе 5q11.2. Пациентки с данной формой дисгенезии гонад имеют высокий рост, который, вероятно, обусловлен избыточной продукцией андрогенов, тяжевидные яичники, гипоплазированную матку, иногда наблюдается клиторомегалия.

5.7. Инверсия пола, 46,XY тип 7

Инверсия пола обусловлена наличием у пациенток мутаций в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в гене DHH, расположенного в локусе 12q13.12. У нескольких пациенток было описано наличие недоразвитой матки, также присутствовали фаллопиевы трубы и наблюдали полную форму ХY-дисгенезии гонад (тяжевидные гонады, которые часто озлокачествлялись).

5.8. Инверсия пола, 46,XYтип 8

Данный тип XY-инверсии пола обусловлен мутациями гена AKR1C2, лежащего в локусе 10p15, отвечающего за альтернативный путь синтеза дигидротестостерона. Мутации сцепленного с ним гена AKR1C4, который сегрегирует вместе с геном AKR1C2, могут влиять на выраженность фенотипических проявлений.

6. Лечение инверсии пола

Лечение инверсии пола У пациентов с полной дисгенезией гонад диагноз инверсии пола обычно устанавливают при расхождении данных УЗИ плода и кариотипа плода, или из-за отсутствия или неполного развития вторичных половых признаков и бесплодия. Доказательство того, что инверсия пола вторична по отношению к аномалии экспрессии SRY, требует демонстрации соответствующего изменения в гене SRY. Для мужчин XX, SRY+ назначение андрогенов обычно способствует вирилизации, но лечение, предохраняющее от азооспермии, в настоящее время невозможно. Введение дополнительных андрогенов не помогает избежать гинекомастии. Если гинекомастия становится достаточно выраженной, пациентам приходится прибегать к хирургическому лечению. Для женщин XY, SRY+ и женщин XY с точковыми мутациями гена SRY терапия эстрогенами обычно начинается в возрасте 14-15 лет, чтобы обеспечить развитие вторичных половых признаков. Для вызывания менструаций в схему лечения добавляют прогестерон либо в момент первого вагинального кровотечения, либо через 2 года после начала лечения эстрогенами. Кроме того, из-за риска развития опухолей гонад, рекомендуется удаление неполноценных яичников после завершения роста скелета. Как и при всех нарушениях половой дифференцировки или несоответствиях генетического и фенотипического пола, чрезвычайно важны психосоциальная коррекция и консультирование семьи и пациента. Большинство семей и пациентов имеют затруднения в понимании медицинских данных и получении соответствующих психосоциальных установок.

Список литературы:

1.Бородин П. М., Торгашева А. А. Хромосомные инверсии в клетке и эволюции // Природа. — 2011. — № 1.

2,Бородин П. М., Башева Е. А., Голенищев Ф. Н. Взлёт и падение Y-хромосомы. Природа; 2012; № 1.

3.Бочков Н. П. Медицинская генетика / Н. П. Бочков, А. Ф. Захаров, В. И. Иванов. – М., 1984.4.Бочков Н. П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков. – М., 2004.

5.Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека в 3-х томах. Том 1, пер. с англ.- М.: Из-во «Мир», 1989 г. 312с.

6.https://www.orpha.net/data/patho/RU/46-XX-ovotesticular- disorder-of-sex-development-RUrusAbs2138_.pdf

7.http://dommedika.com/phisiology/1101.html

8.http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/sex-determining-region

9.http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/46-xx-sex-reversal

10.http://meduniver.com/Medical/genetika/inversia_pola.html

11.http://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/302/2009_6_2520.pdf

Код для цитирования: Скопировать