X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (англ. Lysosomal Storage Diseases) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма.

Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинови других макромолекул.

Мукополисахаридозы (МПС)- гетерогенная группа заболеваний, связанных с генетически обусловленным нарушением переваривания в лизoсомах гликозаминorликанов (ГАГ). При МПС происходит накопление в клетках и избыточная экскреция ГАГ: гепаран-, дерма тан-, кератан-, хондроитинсульфаты. Они являются структурными компонентами коллагена. Большинство МПС наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Исключение составляет только синдром Хантера (Х-сцепленный рецессивный тип). Общие клинн- ческие черты МПС: начало заболевания в первые 5 лет жизни, задержка роста, карликовость, контрактуры суставов, кифосколиоз массивный череп с глубоким и удлиненным турецким седлом, короткая шея, деформация грудной клетки, веслообразные ребра, укорочение трубчатых костей, грубые черты лица, помутнение роговицы, гcпатоcпленомeгалия, задержка психического развития, глухота, грыжи, пороки сердца, гликозаминoгликанyрия. Данный симптомокомплекс получил название "гаргоилизм" из-за фенотипического сходства больных фигурами гаргол-уродцев, изображенных на фасаде собора парижской Богоматери. Различают 7 основных форм МПС.

1.МПС I типа или синдром Гурлер.

Сопровождается сниженной активностью альфа-гидуронидазы и накоплением в тканях дерматан- и гепарансульфатов. Ген локализован в сегменте 4p16. Клиническая картина: большая голова, запавшая переносица, гипертелoризм, гипертрихоз, лопатообразные зубы, большой язык, толстые губы, нос, щеки, ринит, короткая шея, рост до 120см, деформация костей, клешневидная рука, спланхомегалия, атероматоз сосудов, гипертрофия миокарда, тугоподвижность суставов. Заболевание неуклонно прогрессирует, мальчики болеют тяжелее, чем девочки, нижняя половина тела страдает больше, чем верхняя. Продолжительность жизни до 10 лет

2. МПС II типа или синдром Хантера.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Ген локализован в сегменте Хq25.3. Течение доброкачественное, до двух лет выраженных клинических признаков может не наблюдаться. Продолжительность жизни больше, чем при других МПС. Больные чаще всего погибают от сердечно-сосудистой недостаточности в возрасте до 20 лет. Синдром Хантера сопровождается снижением активности L-идуp-сульфатсульфатазы отложением в тканях дерматан- и гепарaнсульфатов. До двух лет наблюдаются макроцефалия паховые и пупочные грыжи, риниты, шумное дыхание вследствие обтурации верхних дыхательных путей. После двухлетнего возраста появляются утолщение ноздрей, губ и языка, тугоподвижность суставов, задержка роста гипертрихоз, гепатоспленомегалия, утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы, умеренное воронкообразное вдавление грудной клетки, диарея, судороги. Интеллект сохранен, возможны изменения психики. Имеются слабо Выраженные изменения клапанного аппарата сердца. 3.МПС III типа или синдром Санфиллипо.

В зависимости от первичного биохимического дефекта выделяют 4 варианта: A(дефицит гепарансульфатазы), В (дефицит N-aцетилaльфа-глюкозаминидазы), С(дефицит глюкозамин-N-ацетилтрансферазы), D (дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатазы). Продолжительность жизни не превышает 20 лет. Ген варианта D локализован в сегменте 12q13.4. Раннее развитие детей нормальное. Манифестация заболевания начинается в 2-3-х летнем возрасте. Типичные клинические проявления: нарушение психики и поведения (возбудимость, неспособность к сосредоточению, агрессивность, нарушение сна), снижение интеллекта, спастическая диплегия, гепатоспленомеrалия, снижение слуха, утолщение костей черепа, повышена экскреция гепарансульфата с мочой. Гистохимически регистрируется отложение метахроматического материала в фибробластах и лимфоцитах. 4.МПС IV типа или синдром Моркио.

Выделяют подтипы А (дефицит галактозамин-6-сульфатсульфатазы) и В (дефицит бета-галактoзидазы). В тканях откладывается кератинсуль- фат. Ген подтипа В локализован в сегменте Зp21.1. На втором году начинается отставание в росте и появляются скелетные деформации (кифосколиоз, выбухание нижних ребер, вальгусная деформация коленных суставов), туловище короткое. Интеллект обычно сохранен. Отмечается значительная задержка физического развития, диффузное помутнение роговицы, гипертрофия нижней челюсти, тугоподвижность крупных суставов, мелкие кариозные зубы, снижение слуха, к 20 годам развивается недостаточность аортального клапана. Смерть обычно наступает от сердечно-легочной недостаточности. 5.МПС V типа или синдром Шейе.

Клинически напоминает МПС I типа. Ген локализован в сегменте 4р16.

6.МПС VI типа или синдром Марюто-Лами.

Дефицит фермента N-ацетил-галактозамин-4-сульфатсульфатазы. В тканях накапливаются дерматансульфат. Фенотипически напоминает МПС I типа, но интеллект не снижен. Ген локализован в сегменте 5q11.2. Отставание в росте начинается к 2-3 годам, полностью гурлеровский симптомокомплекс развивается к школьному возрасту. Больные погибают в возрасте до 20 лет. 7.МПС VII трав или синдром Слая.

Дефицит фермента глюкуронидазы. В тканях накапливаются дерматан-, гепаран-, хондроитинмульфаты. Фенотипически напоминает МПС I тип, но имеет более доброкачественное течение. Ген локализован на 7q21.11. Клиническая характеристика: грубые черты лица с гипертелориозом, запавшая переносица, гепатоспленомегалия, пупочные и паховые грыжи, низкий рост, килевидная грудная клетка, косолапость, повторные легочные инфекции. Гликогенозы-группа наследственных болезней обмена полисахаридов, развивающихся в результате нарушения синтеза или распада гликогена на моносахара. При этом нормальный и аномальный гликоген накапливается в клетках печени и других органов. Известно 11 типов гликогенозов, в основном наследующихся по аутосомно-рецессивному типа, кроме IX типа (Х-сцепленное наследование). Гликогенозы XIII-XI типов встречаются крайне редко.

1. Гликогенез Iтипа или болезнь Гирке ( дефект глюкозо-6-фосфатазы). Минимальные диагностические признаки: отставание в росте, гепатомсгалия, гипогликемия, гиперлактацидемия. Характерен внешний вид больных: большая голова, «кукольное» лицо, короткая шея. Выступающий живот. Интеллект нормальный. С возрастом может развиться подагра. Гипогликемию и кетоацидоз усиливают вторичные инфекции. Отмечаются носовые кровотечения, мышечная гипотония, кожный ксантоматоз.

2.Гликогенез II типа или болезнь Помпе (дефицит альфа-1,4-гликозидазы). Ген локализован в сегменте 17q21.5. Различают младенческую («смерть в колыбели»), детскую и взрослую формы. Клиническая характеристика: выраженная мышечная гипотония, кардиомегалия, макроглоссия, гепатомегалия. Чаще всего дети погибают на 1-м году жизни от резкой гипогликемии.

3.Гликогенез III типа (лимит декстриноз) или болезнь Форбса (Кори) (дефицит амило-1,6-глюкозидазы).

Клиническая картина сходна с гликогенезом I типа. Кроме того, отмечаются гипертрофия отдельных мышечных групп и миокарда, нарушения сердечной проводимости и коронарного кровообращения. Прогноз для жизни хороший, т.к. к пубертатному периоду прогрессирование заболевания замедляется, размеры печени уменьшаются.

4. Гликогеноз IV типа (амилопектиноз) или болезнь Андерсен. Наблюдается дефицит амило-1,4,1,6-трансглюкозидазы. В клинике преобладают отеки и синдром печеночной недостаточности.

5. Гликогеноз V типа или болезнь Мак-Ардла.

Имеется дефицит мышечной фосфорилазы. Клиническая картина: манифестация в 7-10 лет. Мышечная слабость, гипотония, внешний вид не изменён, печень не увеличена, приступы гипогликемии не наблюдаются.6. Гликогеноз VI типа или болезнь Герса.

Наблюдается дефицит фосфорилазы печени. Локализация гена предполагается в 14 хромосоме. Клинические проявления: гепатомегалия, отставание в росте, «кушингоидное» лицо, гипогликемия.

7. Гликогеноз VII типа или болезнь Таруи (дефицит фосфофруктокиназы). Локализация гена предполагается в 1q32. Клиническая картина характеризуется болезненными тоническими судорогами после физической нагрузки. Судороги могут сопровождаться тошнотой, болями в животе и приводить к миоглобинурии. Гиперлактацидемия отсутствует. Сфинголипидозы- наследственные болезни обмена липидов, обусловленные нарушением катаболизма сфинголипидов, основу которых составляет аминоспирт сфингозии и его производные (церамиды, цереброзиды, сфингомиелин). Основой патогенеза сфинголипидозов является генерализованный распад ганглиозных клеток и вторичная демиелинизация. Особенности распределения отдельных сфинголипидов, а также уровень ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм сфинголипидозов. Сфинголипидозы с поражением ЦНС делятся на две группы: преимущественным нарушением обмена миелина белого вещества и с преимущественным нарушением обмена цереброзидов серого вещества. Общие симптомы: прогрессирующие слабоумие, двигательные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз и внутренних органов. Продолжительность жизни больных резко снижена. Сфинголипидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу и встречаются крайне редко (частота 1:200-400000 человек). Рассмотрим наиболее изученные формы. 1. ГанглиозидозGml -дефицит изоферментов A, B, C бета-галактозидазы с накоплением в тканях ганглиозида ml, асило-От1-ганглиозида и керотансульфата. Локализация гена предполагается в сегменте 3р21.2. Болезнь известна также под другими названиями: болезнь Тея-Сакса с висцеральной локализацией, псевдогурлер-синдром, нейровисцеральный ганглиозидоз.2. Ганглиозидоз Gm2- мутация генов, регулирующих активность гексозаминидаз А и В. Включает 7 форм. Наиболее известны болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, ювенильный ганглиозидоз.

Болезнь Тея Сакса или амовротическая идиотия связана с дефицитом гексоаминидазы А. В нейронах головного мозга накапливается Gm2-ганглиозид. Локализация рецессивного мутантного гена обнаружена в сегменте 15q22.4. Манифестация заболевания обычно приходится на период 4-6 месяцев после рождения и проявляется в виде отставания в психомоторном развитии, анатичности, гиперакузии, мышечной гипотонии. Позже присоединяются судороги с опистотонусом, полная обездвиженность, характерны «кукольное» лицо, макроцефалия. У 90% больных рано появляется симптом «вишневой косточки», затем наступает слепота. В терминальной стадии болезни развиваются бульбарные расстройства, глухота, слепота, кахексия, идиотия, децеребрационная ригидность, явления декортикации. Смерть больных наступает в возрасте 3-4 лет. Болезнь Сандхоффа связана с дефицитом дексоаминидиаз А и В. Мутация происходит в сегменте 5q13.2. Тип наследования- аутосомно-рецессивный. Симптомы заболевания появляются в первые полгода жизни ребёнка: отставание в психомоторном развитии, слепота, гипотония, симптом «Вишневой косточки», гепатоспленомегалия, кардиомегалия, «кукольное» лицо, макроцефалия. Затем присоединяются неврологические расстройства: клонические судороги, спастический тетрапарез. Смерть наступает в 2-3 года.

3. Сфингомиелолипидоз или болезнь Нимана-Пика характеризуется недостаточностью сфингомиелиназы и фосфолипазы М. Локализация мутантного гена предполагается в сегменте 11р15.3 Различают 4 клинически сходных типа болезни, отличающихся по времени манифестации, тяжести и течению. Общие для всех форм симптомы: увеличение печени и селезенки. Генерализованное увеличение лимфатических узлов, инфильтрация легких, неврологические симптомы (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги, снижение мышечного тонуса и угнетение сухожильных рефлексов). В зависимости от формы заболевания гибель детей наступает с 3 лет.

4. Тригексозилцерамидный липидоз или болезнь Фабри. Заболевание обусловлено снижением активности лизосомальной альфа-галактозидазы А. Рецессивный мутантный ген локализован в сегменте Xq21.6. Минимальные диагностические признаки заболевания: акропарестезии, ангиокератомы, помутнение роговицы, с возрастом присоединяются гипертония, расширение левого желудочка, ишемия миокарда , нарушение мозгового кровообращения, гипохромная микроцитарная анемия. Смерть наступает на четвёртом десятилетии жизни от уремии или сосудистых поражений сердца и головного мозга.

5.Глюкозилцереброзидный липидоз или болезнь Гоше.

Для заболевания характерно накопление в организме глюкозилцеромида и снижением активности бета-глюкозидазы. Ген локализован на 1q21.2. Различают три клинические формы заболевания: хроническая взрослая (80% случаев), инфантильная (15%), ювенильная (5%). При инфальтиной или острой форме симптомы появляются на 2-3 месяц жизни: псевдобульбарный паралич с косоглазием, затруднение глотания, спазм гортани, опистотонус, задержка психомоторного развития, гипотрофия, слабый крик, гепато- и спленомегалия. Смерть наступает в раннем детстве в результате аспирационных расстройств. При ювенильный форме также преобладают неврологические симптомы: судороги, экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, деменция и изменения поведения. Висцеромегалия умеренная. Хроническая форма болезни Гоше манифестирует на 1-м году жизни. Отмечаются гепатоспленомегалия, боли в костях, патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кисти, анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом. Регистрируются клетки Гоше (ретикулоциты и гистиоциты) с накопленным цероброзидом.Митохондриальные болезни Основная функция митохондрий - образование АТФ путём аэробного окисления Сахаров, аминокислот и липидов. Нарушение функционирования митохондрий приводят к митохондриальным болезням. Патогенез митохондриальных болезней связан с недоокислением жиров, белков и углеводов, вследствие мутаций генов, кодирующих структурные и функциональные белки митохондрий. Продукты полураспада накапливаются в митохондриальном матриксе. Белки, входящие в состав митохондрий, кодируются как митохондриальными, так и ядерными генами. Поэтому тип наследования митохондриальных болезней может быть либо аутосомно-рецессивным, либо по материнской линии. Современная классификация митохондриальных болезней 3 основных группы: болезни, обусловленные дефектом ядерной ДНК; болезни, обусловленные дефектом ДНК митохондрий; болезни, связанные с интергеномными дефектами. Несмотря на клинический полиморфизм, для митохондриальных болезней характерны общие симптомы: задержка психомоторного развития, мышечная слабость, энцефалопатии, коматозные состояния, инсультоподобные состояния, деменция, атаксия, миоклонус-эпилепсия, кардиомиопатия, нарушение проводимости, наружная офтальмоплегия, птоз, атрофия зрительных нервов, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, гепатомегалия, тубулопатия. Поражение поджелудочной железы, диарея и др.Лабораторно-диагностические тесты при подозрении на митохондриальные болезни включают исследование на ацидоз, концентрацию кетоновых тел, соотношение пнруват/лактат, морфологические тесты («рваные красные мышечные волокна», гетероплазия митохондрий), ДНК-диагностика. Наиболее распространённые и изученные митохондриальные болезни. 1. Болезнь Кернса-Сейра.

Характерно начало в детском возрасте. Основная симптоматика: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, атаксия, миопатия, нарушение сердечной проводимости, нейросенсорная глухота, эндокринопатии, умственная отсталость, низкий рост. Биохимический диагноз ставится при обнаружении лактат-ацидоза. В биоптате мышц обнаруживаются «рваные красные мышечные волокна». Большинство случаев заболевания носят спорадический характер. При ДНК-диагностике выявляются крупные делеции митохондриальной ДНК. Существует гипотеза, что эти мутации происходят на ранних этапах эмбриогенеза и являются соматическими. 2. Синдром Пирсона.

Характерна врожденная гипопластическая анемия, нарушение экзокринной функции поджелудочной железы, миопатия, офтальмопатия, атаксия, глухота, атрио-вентрикулярная блокада, «рваные мышечные волокна». В основе болезни лежит деления митохондриальной ДНК.

3. Амавроз Лебера (наследственная нейропатия зрительного нерва). Манифестация заболевания приходится на 20-40 лет. Характеризуется медленным течением. В дальнейшем развивается ретробульбарная нейропатия с потерей зрения. Часто у больных имеется умственная отсталосьь вследствие общей атрофии коры головного мозга. Иногда выявляются неврологические и психические расстройства: нарушения координации, гиперрефлексия, периферическая нейропатия. Возможны нарушения сердечной деятельности. Тип наследования скорее всего Х-сцепленный рецессивный или аутомно-доминантный. Причина заболевания- точечная мутация.

4. MELAS-синдром (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз или инсультоподобное состояние).

Синдром развивается до 40-летнего возраста: инсультоподобные приступы, синкопэ, судороги, деменция, мигренеподобные боли. Наблюдается низкий рост, снижение слуха, гемипарезы, мышечная слабость в конечностях. «Рваные красные мышечные волокна» регистрируются у большинства больных. Молекулярно-генетический дефект - точечная мутация.

5.MERRF-синдром(миоклонум-эпилепсия, "рваные красные мышечные волокна").

Может манифестировать от 4 до 60 лет. Характеризуется миоклоническими подергиваниями, эписиндромом, атаксией, деменцией, нейросенсорной глухотой, атрофией зрительного нерва, патологией кожи (ихтиоз, гиперпигментация). Наблюдается общая мышечная слабость, кардиомиопатия. В биоптате мышц находят "рваные красные мышечные волокна". Молекулярно-генетический дефект-точечная мутация. Лечение митохондриальных болезней симптоматическое: снятие ацидоза,

выведение лактата, витаминотерапия, диетотерапия.

Пироксисомные болезни Пироксисомы являются органоидами клетки округлой формы диаметром 0,1 микрометра, имеющие однослойную мембрану, в матриксе которых содержатся кристаллическая каталаза, супероксиддисмутаза и некоторые другие ферменты. Основная функция пероксисом-деградация перекисей. Пироксисомы не имеют своей ДНК и гены пероксисомных ферментов локализуются в ядре клетки. Сами ферменты синтезируются в цитоплазме и затем мигрируют в пероксисому. Размножаются пероксисомы почкованием. Известно более 30 заболеваний, связанных с дисфункцией пероксисом, при которых вследствие ферментного блока нарушаются процессы утилизации перекисных соединений, биосинтез плазмогенных, холестерина, окисление жирных кислот, окисление фитановой кислоты, глутаровой кислоты, страдает метаболизм глиоксилата, простогландинов, биосинтез желчных кислот др. Выделяют две основные группы пероксисомных болезней: 1-связанные со структурными дефектами или сниженным количеством пероксисом ( синдром Цельвегера, болезнь Ревсума новорождённых); 2- при которых структура и количество пероксисом сохранены, но имеется единичный дефект фермента (болезнь Ревсума взрослых, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Общими чертами для всех пароксисомных болезней является: вариабельность клинических проявлений, отсутствие корреляции между количеством пероксисом и тяжестью заболевания, генетическая гетерогенность. Общие симптомы: энфецефалопатия, ретинопатия или катаракта, нейросенсорное снижение слуха, внутриклеточное накопление продуктов метаболизма желчных кислот, жирных кислот, фитановой кислоты, нарушение синтеза плазмогенов, повышение уровня трансаминаз, связанного билирубина, факторов свертывания крови, холестерина. Основные клинические формы пероксисомных болезней.

1. Синдром Цельвегера или церебро-гепаторенальный синдром. Диагностируется уже при рождении, когда отмечается снижение массы тела, глубокая мышечная гипотония, резкое снижение основных рефлексов, выраженные лицевые дизморфии (глазной гипертелоризм, короткий нос, длинный фильтр, большие роднички), появляются судорожные припадки, геморрагический синдром, снижение слуха и зрения, кисты почек, фиброз печени, гепатомегалия, пороки сердца и крупных сосудов, аномалии развития половых органов, точечные кальцификаты, нарушение миграции нейронов головного мозга, резкое нарушение психо-моторного развития. Лабораторная диагностика основана на регистрации в клетках печени значительного снижения количества пероксисом. Продолжительность жизни больных не превышает одного года. Тип наследования заболевания - аутосомно-рецессивный. Молекулярно-генетический дефект: делеция или инверсия в сегменте 7q1 1.2.2. Болезнь Ревсума новорожденных.

С самого рождения регистрируются значительные нарушения со стороны пищеварительной системы, гепатомегалия, гипохолестеринемия. Ребёнка необходимо кормить через зонд. Начиная с 6 месяцев прогрессируют нарушения психо-моторного развития. Продолжительность жизни детей с данным заболеванием не превышает 2 лет. 3. Болезнь Ревсума взрослых.

Связана с нарушением метаболизма фитановой кислоты вследствие недостаточности гидроксилазы фитановой кислоты. Фитановая кислота накапливается в различных тканях. Заболевание проявляется в возрасте до 50 лет. Часто началом заболевания может быть аутизм. У больных наблюдаются полинейропатии, мозжечковая атаксия, нейро-сенсорная глухота, аносмия, задержка психо-моторного развития. Прогноз для жизни может быть благоприятным при соблюдении диеты с ограничением фитановой кислоты.

4. Х-сцепленная адренолейкодистрофия.

Характеризуется накоплением в клетках жирных кислот с очень длинной цепью вследствие нарушения процессов бета-окисления в пероксисомах. Регистрируется широкая вариабельность клинических проявлений: манифестация в возрасте 7-8 лет, асоциальное поведение, конфликтность, деградация личности, шизофрения, признаки адреналовой недостаточности, болезнь Адиссона. Смерть больных наступает в период от 14 до 18 лет. В терминальной стадии дети обездвижены, отсутствует речь, слух, зрение, характерны судороги, димиелинизация ЦНС, воспалительные процессы в тканях мозга. 5. Ризомиелическая точечная хондродисплазия.

При этом заболевании наблюдается нарушаете биосинтеза плазмогенов вследствие дефицита дигидроксиацетофосфата и алкитирующей дигидроксиацетофосфат-синтетазы. Минимальные диагностические признаки: низкий рост, расщелина тел позвонков, укорочение плечевой и бедренной костей, точечная минерализация эпифизов. Характерны плоское лицо, запавшая переносица, антимонолоидный разрез глаз, двусторонняя катаракта, микроцефалия, множественные контрактуры суставов, тхтиоморфная дисплазия кожи, алопеция. Отмечается тяжелая умственная отсталость. Большинство детей утирают на первом году жизни. В печени регистрируется уменьшение количество пероксисом. Тип наследования- аутосомно-рецессивный. Лечение пероксисомных болезней представляет значительные трудности и является симптоматическим. Только при болезни Ревсума достигнуты успехи в связи с применением диеты с ограничением в пише фитановой кислоты и плазмаферезом.

Список литературы

1.Бочков Н.П. "Клиническая генетика", 2002 г2.Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. "Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование", 1996г3.Мутовин Г.Р. "Основы клинической генетики", 2001 г4.Тишканина С.В. "Исследование клинического полиморфизма наследственных мукополисахаридов и их генокопий", 1997 г

5. Иванов В.И., 2006. "Генетика"