ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИНОВОЙ СИСТЕМЫ В УСПЕШНОСТИ ВЫПОЛНЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ЗАДАЧ (ОБЗОР) - Студенческий научный форум

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИНОВОЙ СИСТЕМЫ В УСПЕШНОСТИ ВЫПОЛНЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ЗАДАЧ (ОБЗОР)

Левицкий С.Н. 1
1Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
После расшифровки генома человека значительно возрос интерес к генетическим исследованиям в области экспериментальной и клинической физиологии, особенно в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В связи с этим актуальным является выявление роли генетических факторов в формировании и развитии ССЗ [20]. Среди генных полиморфизмов, ассоциированных с развитием и прогрессированием ССЗ, лидирующие позиции занимают полиморфные варианты генов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и эндотелиновой систем, вовлеченных в регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы.

Имеются многочисленные экспериментальные данные и клинические исследования, которые показывают эти взаимосвязи, однако зачастую они носят противоречивый характер.

К настоящему времени известно более 1500 генов, для которых установлена ассоциация с мультифакториальными заболеваниями человека [1]. Ряд проектов, направленных на изучение генома человека: The SNP Consortium (TSC), the Human Genome Project (HGP), Hap Map project, The 1000 Genomes projects, позволили выявить новые гены, локализовать SNP (Single Nucleotide Polymorphism) в геноме человека и создать информативные базы данных, способствующие дальнейшему изучению полиморфизмов, ассоциированных с различной патологией [27, 34, 57]. Генетический полиморфизм – это результат мутации, предполагающий замену одного нуклеотида на другой, так называемые точечные однонуклеотидные полиморфизмы – SNP. Считается, что примерно 30% генов, кодирующих белки, полиморфны.

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации АГ, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы, нарушения которых вовлечены в патогенез ССЗ [29, 38, 39, 53, 58]. Вместе с тем, анализ литературы показал, что исследования, направленные на изучение полиморфизмов, ассоциированных с развитием патологии сердечно-сосудистой системы, малочисленны. Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ с полиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной роли различных генных ассоциаций в формировании наследственной предрасположенности к этим заболеваниям.

В последние годы резко увеличился интерес к семейству эндотелинов (ЕТ) – группе изопептидов, которые играют одну из центральных ролей в генезе патологий вазокардиального профиля.

В отличие от компонентов РААС, ЕТ-1 характеризуется медленным действием, и экспрессия кодирующего его гена EDN1 регулируется действием гипоксии, ангиотензина II, адреналина, TNF-α, ишемии, катехоламинов, тромбина, факторов роста, гемодинамической перегрузки, нарушения кислотно-щелочного баланса, гипергликемии, гиперлипидемии, окислительного стресса [12, 25].

ЕТ-1 вырабатывается клетками эндотелия, но может синтезироваться также в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [18].

Образование ЕТ-1 начинается с предшественника - препроэндотелина, неактивного полипептида, состоящего из 212 аминокислот, который после отщепления олигопептидных фрагментов превращается в большой ЕТ (Big-ЕТ) из 38 аминокислот [37, 56]. В свою очередь, из большого эндотелина под действием эндотелин-превращающего фермента (ECE1) образуется непосредственно ЕТ-1 [7, 50]. ЕТ-1 действует через связь с рецепторами сосудов гладких мышц – ЕТА и ЕТВ1 (паракринным способом), вызывая сокращение и рост ГМК [31], а также через ЕТВ2-рецепторы эндотелиальных клеток (аутокринным способом), стимулируя выработку вазодилататоров и факторов роста – NO и простациклина [30, 36].

ЕТ-1, обладая вазоконстрикторным действием, участвует в регуляции сосудистого тонуса, повышение которого играет важную роль в развитии и прогрессировании ряда ССЗ. Существуют различные механизмы, с участием которых ЕТ-1 вызывает нарушения в сосудах, такие как индукция воспаления и окислительного стресса, увеличение выработки факторов роста (PDGF, FGF, EGF), производство коллагена и внеклеточного матрикса и стимуляция пролиферации ГМК [33]. ЕТ-1 также усиливает сосудосуживающие эффекты других нейрогуморальных и эндокринных факторов. Так, было показано, что ЕТ-1 индуцирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II [49], способствуя при этом развитию АГ [45].

Ген EDN1. Ген, кодирующий предшественник ЕТ-1, локализуется на хромосоме 6 (p24-23) и содержит пять экзонов и четыре интрона [28, 46, 48]. В промоторной области гена располагаются последовательности СААТ и ТАТА, регулирующие транскрипцию [51]. Установлено, что ген эндотелина-1 (ЕТ-1) (EDN1) ассоциирован с системой патологической вазоконстрикции и артериальной гипертензией (АГ) [40]. Ассоциации этого гена и его полиморфных вариантов выявлены и с другими неблагоприятными сердечно-сосудистыми фенотипами (сахарным диабетом, инсультом, ишемической болезнью сердца и др.) [4, 5, 10, 11, 18].

В 5-м экзоне гена EDN-1 была обнаружена однонуклеотидная замена Lys198Asn, представляющая собой трансверсию G>T в 5665-м нуклеотиде, приводящую к замене лизина (Lys) на аспарагин (Asn) в 198-м положении аминокислотной последовательности [42, 52]. В нескольких исследованиях было отмечено, что частота аллеля 198Asn имеет этнические и географические особенности, которая высока среди азиатов и белых европейцев (в том числе и русских) по сравнению с индийцами, афроамериканцами и якутами, а самая низкая встречаемость наблюдается среди жителей южной Америки [3].

Для носителей генотипа Asn/Asn характерен более высокий уровень ЕТ-1 в плазме по сравнению с носителями генотипа Lys/Lys [7, 9, 24, 47, 54]. Была показана ассоциация полиморфизма Lys198Asn с уровнем вазоконстрикции и АД. Показана корреляция данного полиморфизма с индексом массы тела и уровнем АД у европейцев, страдающих ожирением [58]. Данный полиморфизм также ассоциирован с развитием дилатационной кардиомиопатии [42], легочной гипертензии. У гомозигот по минорному аллелю повышен риск развития сердечной недостаточности [35], повышен риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза [60]. Наряду с ассоциациями повышенного уровня ЕТ-1 с различными патологиями сердечно-сосудистой системы было показано, что ЕТ-1 является стимулятором гипертрофии миокарда и сосудистой стенки и принимает участие в реализации гипертрофического ответа на гемодинамические стимулы [8]. Соответственно, полиморфизм гена – кандидата может влиять на уровень метаболиченских процессов [2]. Влияние структурного полиморфизма гена EDN1 на ГЛЖ у больных ГБ пока не изучалось [20, 21].

В то же время, Wiltshire S. и соавт., проводя исследование среди австралийцев, не обнаружили ассоциации между данным полиморфизмом и риском развития гипертонии, гиперлипидемии, резистентности к инсулину, метаболическим синдромом и атеросклерозом коронарных сосудов [59].

Ген EDNRA, кодирующий рецептор ETA, локализуется на хромосоме 4 (q31.22) и состоит из 8 экзонов и 7 интронов [43, 55]. Полиморфизм H323H гена EDNRA (rs5333) – однонуклеотидная замена, приводящая к замене тимина на цитозин T>C в 6-м экзоне. H323H является синонимической мутацией, т.к. аминокислота гистидин в 323-м положении рецептора EDNRA не изменяется, однако ассоциация данного полиморфизма с рядом заболеваний позволила предполагать, что либо он влияет на сплайсинг, либо находится в неравновесном сцеплении с другим функциональным вариантом [32, 41]. Распределение полиморфизма Н323Н гена EDNRA среди различных популяций изучено гораздо меньше по сравнению с описанными выше полиморфизмами. По данным NCBI частота аллеля С умеренна среди европеоидов (0.22-0.29) и азиатов (0.20-0.31) [44].

В исследовании, проведенном среди пациентов с сердечной недостаточностью (СН), Colombo M.G. и соавт. выявили, что одновременное наличие гомозиготности Asn198Asn по гену EDN1 и TT по гену EDNRA повышает риск развития СН в 9 раз [35]. Генотип ТТ также ассоциирован с развитием легочной гипертензии.

Работы, посвященные изучению гена EDNRВ, кодирующий рецептор ETВ, единичны. Известно, что он локализуется на хромосоме 4 (q31.22) и представляет собой синонимическую замену G на А в 1065 позиции экзона 5 (Leu177Leu), кодирующего пятый трансмембранный домен белка. Обнаружены ассоциации между GG генотипом сольчувствительной гипертензией и другими формами [33, 60].

Изучение полиморфизма генов, ассоциированных с повышенным риском ССЗ - одно из перспективных направлений в их ранней диагностике и профилактике, а также связанных с ними системных расстройств. Точечные мутации генов могут приводить к прогрессированию кардиоваскулярной патологии, что негативно отражается и на когнитивном статусе, однако не исключено и непосредственное влияние конечных продуктов этих генов на ЦНС и ее функции.

Развитие и прогрессирование когнитивных нарушений у людей с ССЗ - одна из важных проблем кардиологии, так как наличие когнитивных расстройств у данной группы населения ухудшает течение и прогноз ССЗ. В свою очередь, прогрессирование сердечно-сосудистой патологии также способствует нарастанию проявлений когнитивных нарушений и формированию деменции [7, 19].

В исследованиях Мартынович Т. В. и соавт. [13-16] были изучены взаимосвязи полиморфизма генов APOC3 (rs2854117), PON1 (rs854560, rs662), AGT (rs4762, rs699) и AGTR1 (rs5186) с когнитивными нарушениями не только у больных ХСН ишемического генеза, но и у лиц без какой-либо сердечно-сосудистой и неврологической патологии. Были выявлены статистически значимые взаимосвязи между результатами когнитивных тестов и полиморфными вариантами этих генов как у пациентов с ХСН ишемического генеза, так и у здоровых лиц. Эти данные позволяют предположить, что полиморфизм изученных генов может оказывать влияние на наследственную предрасположенность к формированию и прогрессированию когнитивных расстройств.

Хорошо изучено влияние полиморфизма генов серотонин- и дофаминэргических систем на уровень когнитивных и нейродинамических функций. Например, для оценки изменения нейродинамических и когнитивных функций на фоне экстремальных физических нагрузок, в зависимости от полиморфизма генов регулирующих моноаминовую систему головного мозга, обследованы военнослужащие подразделений, выполняющих специальные задачи. Результаты исследования свидетельствуют, что носители генотипов COMT Val/Val демонстрировали результаты достоверно более высокой когнитивной гибкости после экстремальных физических нагрузок в процессе полевого выхода, чем военнослужащие, носители аллеля COMT Met. Показано, что для выявления пригодности кандидатов к использованию сложных эргономических систем в процессе выполнения боевых задач значимым является анализ по генам: 5HTT, 5HT2A, DRD2 и COMT [23].

Изучено влияние полиморфизма генов, ассоциированных с развитием атеросклероза и когнитивными расстройствами. Например, выявлены взаимосвязи между полиморфными вариантами генов АВСА1, АРОСЗ и РОN1, морфологическими изменениями головного мозга и результатами когнитивных тестов [17].

В исследованиях Зотовой Е.А. (2011) АГ рассматривается как результат взаимодействия наследственности и факторов окружающей среды. Установлено, что для подростков, занимающихся интенсивной умственной деятельностью, мнестическая функция имеет решающее значение. Отклонения в состоянии когнитивной и эмоциональной сфер также могут быть связаны с повышенным уровнем АД, который чаще обусловлен наличием неблагоприятного варианта гена синтазы окиси азота, и реже - присутствием генов, отвечающих за работу РААС. Другими словами, у обследованных подростков в патогенезе АГ ведущую роль играет генетически обусловленное недостаточное функционирование депрессорной системы организма, и меньшее значение имеет усиление прессорных влияний. Наследственная предрасположенность по генам РААС выявлена лишь у небольшого числа подростков, но, по-видимому, именно у них в дальнейшем происходит стабилизация АГ и трансформация её в гипертоническую болезнь. Следовательно, при выявлении у ребёнка с АГ наследственной отягощённости по данной патологии можно предположить более вероятное наличие у него неблагоприятных вариантов генов-маркёров РААС [22].

Таким образом, поиск молекулярно-генетических основ познавательных (когнитивных) функций человека является одной из фундаментальных научных проблем. Как показывают психогенетические исследования, генетические факторы вносят существенный вклад в вариативность когнитивных показателей. Однако конкретные гены, влияющие на когнитивные функции, до сих пор не выявлены. В настоящее время ведется их интенсивный поиск с привлечением различных методических подходов. Определены участки хромосом, для которых обнаружено сцепление с интеллектуальными способностями, описаны гены кандидаты, участвующие в биохимических процессах, которые могут влиять на выраженность некоторых когнитивных функций, найдена ассоциация полиморфизма этих генов с особенностями памяти и внимания у психически здоровых людей и у больных. С использованием методов прижизненной визуализации мозга получены данные, демонстрирующие особенности активации мозговых структур при решении когнитивных задач у людей с различными генотипами.

Число генов-кандидатов, которые могут быть связаны с особенностями когнитивного функционирования у психически здоровых людей, постоянно растет. Большое число работ посвящено генам моноаминоергических систем и нейротрофических факторов, в том числе генам, кодирующим дофаминовые рецепторы, катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), фермент, играющий ключевую роль в распаде дофамина в префронтальной коре мозга, нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

Однако, поскольку эта область исследований стала развиваться относительно недавно, полученные результаты не позволяют сделать окончательного вывода о том, какие гены и каким образом оказывают влияние на когнитивное функционирование. Для решения проблемы необходимы исследования, использующие разнообразные подходы к оценке когнитивных функций. Актуальным является изучение совместного влияния генов на познавательные способности, необходим и поиск новых генов кандидатов, связанных с когнитивными признаками.

Список литературы

  1. Баранов В. С. Геном человека, «недостающая» наследственность и генетический паспорт. //Медицинская генетика. -2011.- №9.- С. 3–10.

  2. Бутенко А.И., Шкурат Т.П. Исследование генетического полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы и эндотелина-1 у профессиональных футболистов. //Валеология. – 2015. - №3. – С. 67-73.

  3. Генетические аспекты предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у населения арабских стран: дис. канд. биол. наук. /Аит А. А. - Москва, 2016. 166 с.

  4. Генетические и биохимические маркеры, ассоциированные с развитием ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста: дис. канд. мед. наук / Феоктистова В.С. – СПб, 2015. 164 с.

  5. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: дис. докт. мед. наук / Минушкина Л.О. - Москва, 2008. 186 с.

  6. Голимбет В. Е., Лебедева И. С., Гриценко И. К. и др. Связь полиморфизма генов серотонинергической и дофаминергической систем с вызванными потенциалами (компонент РЗОО) у больных шизофренией и их родственников. //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2005. - №. 4 (10). – С. 35–41.

  7. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58.

  8. Жданов Ю.С. Влияние полиморфного маркера LYS198ASN гена EDN1 га процессы ремоделирования миокарда у пациентов с малыми аномалиями сердца. //Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2010. -№2. – C. 75 – 77.

  9. Калинин Р.Е., Грязнов С.В., Никифоров А.А., Камаев А.А., Швальб А.П., Слепнев А.А. Полиморфизм генов синтазы азота и эндотелина-1 при хронической венозной недостаточности нижних конечностей. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. – 2015. - №4. –С. 97-102.

  10. Клиническая и прогностическая значимость молекулярно-генетических маркеров формирования и прогрессирования мультифакториального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.: дис. докт. мед. наук. / Кашталан В.В. – Кемерово, 2015. - 257 с.

  11. Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов – кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром: дис. канд. мед. наук / Щеглова Е.В. – Владикавказ, 2008. 146 с.

  12. Левицкий С.Н., Первухина О.А., Бебякова Н.А. Роль полиморфизма генов ренин – ангиотензиновой системы в формировании сердечно – сосудистой патологии //Вестник Северного (Арктического) федерального университета. Серия: медико – биологические науки. – 2016. - №4. - С. 30-39.

  13. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Аристарин М. А. Взаимосвязь когнитивных функций с полиморфизмом генов ABCA1, APOC3 и PON1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. //Бюллетень медицинских интернет-конференций.- 2014. - № 4 (3). – С. 231.

  14. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Аристарин М. А. Взаимосвязь полиморфизма генов ABCA1, APOC3 и PON1 с выраженностью атеросклероза и течением хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца. //Бюллетень медицинских интернет-конференций. – 2014. - № 4 (3). – С. 230.

  15. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Федотов Э. А. и др. Полиморфизм генов, ассоциированных с повышенным сердечно-сосудистым риском, и когнитивные функции пациентов с хронической сердечной недостаточностью и здоровых лиц. Пилотное исследование. //Сердечная Недостаточность. – 2015. - № 16 (2). – С. 93–99.

  16. Мартынович Т. В., Акимова Н. С., Шварц Ю. Г. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с полиморфизмом генов ADRB2, AGT и AGTR1 у пациентов с ишемической болезнью сердца. //Материалы III Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7–8 ноября 2014 года). – Самара, 2014. – С. 146.

  17. Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Федотов Э.А., Шварц Ю.Г. Полиморфизм генов, ассоциированных с развитием атеросклероза, и когнитивные расстройства у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2015. – № 14(1). – С.30.

  18. Мордовин В.Ф., Рипп Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией. // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 31-33.

  19. Морозова Т. Е., Рыкова С. М. Сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные нарушения. //Consilium Medicum. – 2010. - № 12 (9). – С. 85–89.

  20. Пахомя Н.С., Урясьев О.М. Полиморфизм некоторых генов – кандидатов сердечно – сосудистых заболеваний у больных бронхиальной астмой с сопутствующей гипертонической болезнью. // Земский врач. 2015. - № 4. - С. 24-29.

  21. Пахомя Н.С., Урясьев О.М., Шаханов А.В. Роль полиморфизмов некоторых генов в реализации артериальной гипертензии. // Земский врач. – 2014. - № 3-4 - С. 21-24.

  22. Полиморфизм генов-маркеров, эмоциональные и когнитивные отклонения у подростков с первичной артериальной гипертензией, их сопряженность с нарушениями элементарного статуса: дис. канд. мед. наук / Золотова Е. А. - Иваново, 2011. 198 с.

  23. Пятибрат О.А., Мельнов С.Б., Балахонов А.В., Козлова А.С., Пятибрат Е.Д., Шабанов П.Д. Влияние полиморфизма генов серотонин- дофаминэргических систем на уровень когнитивных и нейродинамических функций в экстремальных условиях профессиональной деятельности. //Вестник СПбГУ. – 2016.- Сер. 11.- Вып. 1. С. 12 – 30.

  24. Серебренникова С.В., Голубина Л.А., Витковский Ю.А. Полиморфизм гена эндотелина-1 (LUS198ASN) у больных с периферической витреохориоретинальной дистрофией в Забайкальском крае.// Дальневосточный медицинский журнал. – 2013. - №4. – С. 54 -56. Режим доступа: http://www.fesmu.ru/dmj/20124/2012422.aspx (дата обращения 10.01.17)

  25. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. – Т. 4, № 3. – 2002. – С. 22-29.

  26. Шпагина Л.А., Герасименко О.Н., Дробышев В.А., Чачебая З.К. Полиморфизм генов эндотелиальной дисфункции и системного гемостаза у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензией. // Медицина и образование в Сибири. – 2015. - №1.- С. 35.

  27. 1000 Genomes Project Consortium, A map of human genome variation from population-scale sequencing. / Abecasis GR., Altshuler D., Auton A., Brooks L.D., Durbin R.M, Gibbs R.A., Hurles M.E., McVean G.A // Nature. – 2010.–Vol.467.–N 7319.–P.1061–1073.

  28. Arinami T. Chromosomal Assignments of the Human Endothelin Family Genes: the Endothelin-1 Gene (EDN1) to 6p23-P24, the Endothelin-2 Gene (EDN2) to 1p34, and the Endothelin-3 Gene (EDN3) to 20q13.2-Q13.3. / T. Arinami, M. Ishikawa, A. Inoue, M. T Yanagisawa, Masaki, Yoshida M. C., H. Hamaguchi // Am J Hum Genet. – 1991. –.N 48. – P. 990–969.

  29. Asai T, Ohkubo T, Katsuya T, et al. Endothelin-1 gene variant associates with blood pressure in obese Japanese subjects.// Am. J. Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 1321-1324.

  30. Belaidi E. Le système endothéline : son implication dans le système cardiovasculaire / E. Belaidi, D. Godin-Ribuot // Rev Méd Interne. – 2010. – Vol. 11. – P. 792–794.

  31. Bras-Silva C. Myocardial effects of endothelin-1 / Bras-Silva, A. F. Leite-Moreira // Pev. Port.Cardiol. – 2008. – Vol. 27. – P. 925–951.

  32. Calabrò P. Analysis of endothelin-1 and endothelin-1 receptor A gene polymorphisms in patients with pulmonary arterial hypertension / P. Calabrò, G. Limongelli, V. Maddaloni, C.D. Vizza, M. D'Alto, R. D'Alessandro, R. Poscia, P. Argiento, B. Ziello, R. Badagliacca, E.Romeo, G. Pacileo, M.G. Russo, F. Fedele, R. Calabrò // Intern Emerg Med. – 2012. – Vol. 7 .– N5. – P. 425–430.

  33. Caprioli J. et al. Polimorphisms of EDNRB, ATG and ACE genes in salt-sensitive hypertension //Canadian journal of physiology and pharmacology. – 2008. – Vol. 86. - N 8. – P. 505-510.

  34. Christopher J., O'Donnell M.D., Elizabeth G. Nabel M.D. Genomics of Cardiovascular Disease. // N. Engl. J. Med. –2011.–N 365.– P. 2098–2109.

  35. Colombo M.J., Ciofinia E., Paradossia U., et al. ET-1 Lys198Asn and ETA receptor H323H polymorphisms in heart failure:a case-control study.//Cardiology. – 2006. –Vol. 105. – P. 246-252.

  36. Davenport A.P. Endothelin / A.P. Davenport, K.A. Hyndman, N. Dhaun, C. Southan, D.E. Kohan, J.S. Pollock, D.M. Pollock, D.J. Webb, J.J. Maguire // Pharmacol Rev.–2016.–Vol.68.–N2.–P.357–418.

  37. Denault J.B. Processing of proendothelin-1 by human furin convertase / J.B. Denault, A. Claing, P. Orleans-Juste, T. Sawamura, T. Kido, T. Masaki, et al // FEBS Lett –1995. – N362. – P.276–280.

  38. Dzholdasbekova A.U., Gaipov A.E. Endothelin-1 gene and arterial hypertension risk in Kazakh people. // European Journal of General Medicine.- 2010. – Vol. 7(2). – P. 187-191.

  39. Frank AT, Barbeau P, Harshfield G, et al. Endothelin-1 gene Lys198Asn polymorphism and blood pressure reactivity. //Am. J. Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 494-499.

  40. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new assotiation between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol /G. Pare. D. Serre, D. Brisson et al. //Am. J. Hum. Genet. – 2007. – Vol. 80. – P. 673-682.

  41. Herrmann S. A polymorphism in the endothelin-A receptor gene predicts survival in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / S. Herrmann, K. Schmidt-Petersen, J. Pfeifer, A. Perrot, N. Bit-Avragim, C. Eichhorn, R. Dietz, R. Kreutz, M. Paul, K.J. Osterziel // Eur Heart J. – 2001. – Vol. 22.– N 20. – P. 1948–1953.

  42. Holzhauser L. Endothelin receptor polymorphisms in the cardiovascular system: potential implications for therapy and screening / L. Holzhauser, R. Zolty // Heart Fail Rev. – 2014. – Vol. 6. – P. 743–758.

  43. Hosoda K. Cloning and expression of human endothelin-1 receptor cDNA / K Hosoda et al. // FEBS Lett vol.– 1991. – Vol. 287. – N (1-2). – P. 23–26.

  44. http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/snp.

  45. Hynynen M.M. The vascular endothelin system in hypertension–recent patents and discoveries. / M.M. Hynynen, R.A. Khalil // Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. –2006. – Vol.1. – N 1. – P. 95–108.

  46. Inoue A. The human préproendothéline-1 gene: complete nucleotide sequence and regulation of expression / A. Inoue, M. Yanagisawa, Y. Takuwa, Y. Mitsui, M Kobayashi, T. Masaki // J. Biol. Chem. – 1989. – Vol. 264. –P. 14954–14959.

  47. Jin J.J. et al. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension //Hypertension. – 2003. –N 41. – P. 163-167.

  48. Kenneth D. Structural Organization and Chromosomal Assignment of the gene encoding endothelin / D. Bloch Kenneth , S.P. Friedrich, M.E. Lee, R.L. Eddy, T.B. Shows, T. Quertermous // The journal of biological chemistry. – 1989. – Vol.264. – N 18. – P. 10851-10857.

  49. Khimji AK. Endothelin-biology and disease / AK. Khimji, DC. Rockey // Cell Signal.– 2010. – Vol. 22. –P. 1615–1625.

  50. Kuruppu S. Characterisation of endothelin converting enzyme-1 shedding from endothelial cells / S Kuruppu // FEBS Letters. – 2007. – Vol. 581. – N 2007. – P. 4501–4506.

  51. Levine E.R. Endothelins. / Levine E. R. // N Engl J Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 356– 363.

  52. Matsa L.S. Endothelin 1 gene as a modifier in dilated cardiomyopathy / L.S. Matsa, S.R. Sagurthi, V. Ananthapur, S. Nalla, P. Nallari // Gene.– 2014. – Vol. 548. – N 2. –P. 256–262.

  53. Nicaud V, Poirier O, Behague I, et al. Polymorphisms of the Endothelin-A and B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction. The Etude Castemoins sur 1infarctus du myocarde (ECTIM) Stady. // Am. J. Hypertension. – 1999. Vol. 12. – P. 304-10.

  54. Pousada G. Estudio del polimorfismo K198N en el gen EDN1 en pacientes afectados de hipertension arterial pulmonar / G. Pousada, A. Baloira, C. Vilarino, D. Valverde // Med Clin (Barc) .– 2015. – Vol.144. – N 8. – P. 348–352.

  55. Rahman T. Common genetic variation in the type A endothelin-1 receptor is associated with ambulatory blood pressure: a family study / T. Rahman, M. Baker, D.H. Hall, P.J. Avery, B. Keavney // J Hum Hypertens. – 2008. – Vol. 22. – P. 282–288.

  56. Rivera M. Plasma concentration of big-endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and n ventricular function in heart failure patients / M. Rivera, R. Cortes, M. Portoles et al. // Rev. Esp. Cardiol. – 2005. – Vol. 158. – P. 241–243.

  57. Roberts R., Marian A.J., Dandona S., Stewart AF. Genomics in cardiovascular disease. // J. Am. Coll. Cardiol. –2013. – Vol.61. – N 20. – P. 2029–2037.

  58. Tiret L, Poirier O, Hallrt V, et al. The Lys198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people. // Hypertension. - 1999. – Vol. 33. – P. 1169-1174.

  59. Wiltshire S. Investigating the association between K198N coding polymorphism in EDN1 and hypertension, lipoprotein levels, the metabolic syndrome and cardiovascular disease / S Wiltshire, BL Powell, M Jennens, PA McCaskie, KW Carter, LJ Palmer, P.L. Thompson, B.M. McQuillan, J. Hung, J.P. Beilby // Hum Genet. –.2008. – Vol. 123. – N 3. –P. 307–313.

  60. Zhang L. Effect of SNP polymorphisms of EDN1, EDNRA, and EDNRB gene on ischemic stroke / L. Zhang, R. Sui // Cell Biochem Biophys.– 2014. – Vol.70.– N 1 .–P.233–239.

1Научный руководитель: Звягина Наталья Васильевна – кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии человека и биотехнических систем САФУ имени М.В. Ломоносова.

Просмотров работы: 453