IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

«Болезнь Паркинсона: этиология, клиника, современные методы диагностики и терапии»

Коркмазова Ф. А., Шевченко П.П.

Ставропольский государственный медицинский университет

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Актуальность: Болезнь Паркинсона - прогрессирующее мультисистемное заболевание, вовлекающее дофаминергическую, норадренергическую, серотонинергическую и холинергическую системы с широким спектром как двигательных, так и недвигательных (вегетативных, диссомнических, сенсорных, нервно-психических) проявлений. По данным международной ассоциации «Рабочая группа по болезни Паркинсона» в ближайшее время БП заметно коснется лиц трудоспособного возраста [9]. Неуклонно прогрессирующий рост заболеваемости, все еще недостаточная эффективность лечения, тяжелая инвалидизация превращают паркинсонизм в серьезную социальную проблему, требующую интенсивного и внимательного изучения.

Цель: проанализировать по литературным данным современные аспекты этиопатогенеза, клиники, диагностики и терапии болезни Паркинсона.

Результаты: Болезнь Паркинсона (БП) - это хроническое прогрессирующее нейро-дегенеративное заболевание, связанное преимущественно с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. Это заболевание впервые описал лондонский врач Дж. Паркинсон ещё в 1817 г. в «Эссе о дрожательном параличе», и впоследствии оно было названо его именем [7]. БП относится к группе заболеваний, проявляющихся расстройствами движений. Развитие характерного для него синдрома паркинсонизма (акинетико-ригидного синдрома) обусловлено резким снижением количества дофамина в черной субстанции и полосатом теле. На сегодняшний день известно, что болезнь Паркинсона является мультифакториальным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние как экзогенные, так и эндогенные факторы [7, 12]. Воздействие этих факторов приводит к формированию нейротоксических агрегатов альфа-синуклеина [13], который является основным структурным компонентом телец Леви (патоморфологический маркер БП) [3]. По данным проведенных исследований, в ряде случаев удается найти связь генной мутации с развитием БП. В частности, мутация а-синуклеина, богатой лейцином киназы-2, гена паркина, РТБИ-индуцированной киназы-1, гена DJ-1 приводит к развитию семейных случаев БП. Однако изолированный аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования встречается довольно редко. Кроме того, риск развития БП при наличии данного заболевания у родственников первой линии выше в три раза, чем в среднем в популяции. Знаменательное современное достижение - доказательство участия процессов воспаления в развитии БП; признаки воспаления обнаружены в зоне черной субстанции, среднего мозга. При БП выявляется повышенная продукция провоспалительных цитокинов, активируется оксидативный стресс, изменяется экспрессия ряда поверхностных молекул, в частности, рецепторов к цитокинам; именно такие признаки отмечаются в образцах тканей, полученных из очагов нейродегенерации при БП [3, 10]. Гипотеза «двойного удара» Hawkes & Braak (2007) основана на первично инфекционном генезе БП. Предполагается проникновение вирусного нейротропного агента в нервную систему двумя путями: 1) назальным - с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами; 2) гастроинтестинальным, который формируется в результате сглатывания назального секрета с пенетрацией в Мейснеровское сплетение и структуры n. vagus с дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга [13]. Внешняя активация апоптоза осуществляется в основном в результате развития эксайтотоксичности (англ. еxcite - возбуждать). Основа этого феномена - нарушение проницаемости ионотрофных рецепторов, регулирующих содержание калия, натрия, хлора и кальция во вне- и внутриклеточном пространстве в результате воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров -аминокислот аспартата и глутамата. Результатом активации ионотрофных рецепторов (наиболее часто - рецепторов к N-метил-D-аспартату, NMDA-рецепторов) является повышенное поступление кальция внутрь клетки с последующей стимуляцией протеаз и разрушением клеточных структур. Это сопровождается также активацией перекисного окисления липидов с последующим развитием окислительного (оксидантного) стресса (Tan et al., 1998). В патогенезе БП важную роль играет нарушение дыхательной функции митохондрий за счет блокирования митохондриального комплекса I. Результатом этого становится снижение содержания в клетках АТФ и последующее уменьшение образования глутатиона - универсального антиоксиданта ЦНС. Следующим этапом патогенеза является окислительный стресс, связанный с накоплением свободных радикалов. В условиях окислительного стресса происходит активация NMDA-рецепторов, приводящая к повышенному входу кальция внутрь клетки и дальнейшему развитию апоптоза; некоторые авторы считают также, что окислительный стресс может дополнительно вызывать экспрессию гена р53 с последующей стимуляцией дегенерации нервных клеток. Процесс избирательно поражает нейроны подкорковых образований мозга, в большей степени стриатума и компактной части черного вещества [10, 12]. Современные исследования показали, что преклинический период болезни Паркинсона в среднем составляет от пяти до двадцати лет. Считается, что преклинический период болезни Паркинсона начинается с поражения обонятельных луковиц, передних обонятельных ядер и дорсального ядра блуждающего нерва. К предвестникам болезни Паркинсона относятся беспричинное ухудшение обоняния, яркие и живые сновидения, депрессия и запоры. Вышеперечисленные симптомы могут возникать за много лет до двигательных проявлений БП. Эти недвигательные проявления болезни Паркинсона в будущем могут помочь диагностировать заболевание на его премоторной стадии, что окажет помощь в раннем использовании разработанных лекарственных препаратов, способных модифицировать течение заболевания [3]. Для БП характерны следующие клинические проявления: гипокинезия (обеднение двигательной активности, уменьшение количества и объема движений), сочетающаяся с постепенным развитием пластической мышечной гипертонии нисходящего типа, тремором покоя с частотой 4-6 в 1 секунду, а также постуральными нарушениями в развернутой стадии болезни. Тремор наблюдается у 70-80% пациентов, его особенность - появление в состоянии покоя, исчезновение при произвольном движении, напоминает счет монет, катание пилюль. Более чем в 90% случаев наблюдается асимметричный дебют заболевания (гемипаркинсонизм). Через 1,5-3 года от начала заболевания развивается билатеральный паркинсонизм, появляются характерные нарушения речи, походки, согбенная поза («просителя»), гипомимия. Затем присоединяется четвертый кардинальный симптом паркинсонизма - постуральная неустойчивость [4, 12]. Депрессия, ипохондрия, тревога, апатия встречаются у 50% пациентов. Вегетативные нарушения при БП весьма характерны: никтурия, запоры, импотенция у мужчин, снижение массы тела, себорея, дистальный гипергидроз. На поздних стадиях болезни присоединяются слюнотечение, ортостатическая гипотензия, дисфагия. Для идиопатического паркинсонизма характерно наличие позитивного ответа на терапию препаратами леводопы [4]. Различают несколько клинических форм заболевания: ригидно-брадикинетическую, дрожательно-ригидную и дрожательную [8]. Ригидно-брадикинетическая форма характеризуется повышением тонуса мышц по пластическому типу, прогрессирующим замедлением активных движений вплоть до обездвиженности. Появляются мышечные контрактуры. Характерна «поза манекена» («поза просителя»). Дрожательно-ригидная форма характеризуется тремором конечностей, преимущественно их дистальных отделов, к которому присоединяется скованность произвольных движений. Для дрожательной формы характерно наличие постоянного или почти постоянного средне- и крупноамплитудного тремора конечностей, языка, головы, нижней челюсти. Тонус мышц нормальный или несколько повышен. Темп произвольных движений сохранён.

Диагноз болезни Паркинсона ставится на основе характерной клинической симптоматики заболевания, т. е. является клиническим [5, 11]. В частности, достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании. В настоящее время придается огромное значение доклинической диагностике БП. Именно для доклинической стадии заболевания нейропротективные мероприятия наиболее эффективны, поэтому формирование целевой группы риска развития БП с помощью достоверных биомаркеров БП - первоочередная задача. На сегодняшний день потенциальными инструментальными методами, способными предоставлять биомаркеры БП, являются различные нейровизуализационные подходы, молекулярно-генетический анализ, исследование обоняния, когнитивных, вегетативных функций и т.д. Специфичный и стабильный биомаркер БП - гиперэхогенность черной субстанции, а наиболее доступный, высокоинформативный и неинвазивный метод доклинической диагностики БП - транскраниальная сонография. Данный метод открывает новые возможности для формирования группы риска БП и проведения ранних нейропротективных мероприятий [4,5,10]. С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) проводился анализ скорости прогрессирования дегенеративного процесса, и, в частности, было показано, что при БП в среднем накопление снижается в хвостатом ядре на 3 %, а в скорлупе на 9 %, что позволило рассчитать продолжительность доклинической стадии при БП -6 ± 3 года. У части пациентов с клиническим диагнозом БП возможно обнаружение генетических мутаций [3, 4, 5]: на биохимическом уровне имеется дефект активности митохондриального комплекса I, оценка активности которого в тромбоцитах может применяться в качестве биохимического маркёра БП. Также предложено определять уровень тирозин-гидроксилазы, дофамина и рецепторов дофамина в лимфоцитах периферической крови, уровень которых в данных клетках крови, по данным ряда авторов, снижается уже при начальных проявлениях БП. Рядом авторов предлагается оценивать степень поражения чёрной субстанции по уровню железа с помощью транскраниальной ультрасонографии. При этом следует отметить, что обнаруженные нейробиохимические изменения непосредственно в дофаминергических нейронах чёрной субстанции, такие как дефицит глутатиона, накопление железа, дефицит цинка, не являются специфичными только для БП, а также распространены не у всех пациентов с БП. Определённую информацию можно получить, оценивая плотность дофаминовых рецепторов [13]. В частности, показано, что на начальных стадиях плотность постсинаптических Dl-рецепторов не меняется, но отмечается увеличение плотности D2-рецепторов, что отражает механизмы компенсации в условиях дефицита дофамина. На поздних стадиях в большей степени уменьшается плотность D1-рецепторов при относительной сохранности D2-рецепторов, плотность которых остаётся дольше неизменной.

Исходя из патогенеза болезни Паркинсона, в основе современной стратегии лечения данного заболевания лежит соблюдение ряда важнейших принципов: непрерывности лечения; превентивной направленности; рационального выбора и оптимального сочетания противопаркинсонических препаратов; принципа “разумной достаточности” при выборе дозировок препаратов с ориентацией на качество жизни и уровень самообслуживания [1, 5, 8]. В настоящее время известно 7 основных групп противопаркинсонических средств: препараты леводопы; агонисты дофаминовых рецепторов; ингибиторы ферментов метаболизма дофамина - КОМТ и МАО-Б; амантадины; центральные холинолитики; ингибиторы обратного захвата дофамина; антагонисты 2А-аденозиновых рецепторов. Препараты леводопы в настоящее время являются наиболее эффективным средством лечения БП — «золотым стандартом» терапии [6]. Их открытие и активное использование в клинической практике позволило более чем в два раза увеличить продолжительность жизни и значительно улучшить качество жизни пациентов с этим заболеванием [6, 11]. К сожалению, как показала многолетняя практика применения, при лечении леводопой через несколько лет у большинства больных развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Эти явления значительно видоизменяют клиническую картину и служат одним из наиболее инвалидизирующих факторов на поздних стадиях заболевания. Результаты многолетних исследований продемонстрировали связь развития двигательных флуктуаций со степенью дегенерации нигростриарных нейронов. Известно, что леводопа имеет короткий период полувыведения из плазмы крови — около 90 мин, поэтому на фоне приема отдельных доз в течение суток наблюдаются колебания концентрации препарата в крови. На ранних стадиях заболевания, при сохранении определенного количества нигростриарных нейронов, экзогенный дофамин, образованный из леводопы, накапливается в пресинаптических окончаниях этих нейронов, а затем постепенно высвобождается в синаптическую щель. По мере прогрессирования заболевания уменьшается количество стриарных нейронов и их терми-налей, утрачивается их «буферная» функция, т. е. способность накапливать и стабильно высвобождать дофамин, образованный из леводопы. Таким образом, концентрация дофамина в базальных ганглиях попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в плазме крови [1, 6]. Вскоре после приема очередной дозы концентрация леводопы резко повышается, затем быстро падает, при этом дофаминовые рецепторы подвергаются активации то высокого, то низкого уровня, что в конце концов изменяет их чувствительность, а также функциональное состояние базальных ганглиев. Таким образом, уже через 10 лет после начала практического применения препаратов леводопы была поставлена задача поиска новых лекарственных средств, действующих в обход неуклонно погибающих нигростриарных нейронов, т. е. непосредственно стимулирующих дофаминовые рецепторы. Такими препаратами, воспроизводящими эффект дофамина, стали агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Появление неэрголиновых АДР, таких как прамипексол и ропинирол, позволило существенно пересмотреть тактику ведения пациентов с БП. У пациентов на развернутых стадиях болезни, получающих препараты леводопы, добавление АДР позволило уменьшить их дозу и, следовательно, снизить риск развития и выраженность моторных флуктуаций и дискинезий. В дальнейшем было показано, что данный класс препаратов при использовании в виде монотерапии на начальных стадиях заболевания по эффективности не уступает препаратам леводопы и позволяет отсрочить их назначение [8, 11]. К преимуществам АДР относятся: более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более стабильная стимуляция дофаминовых рецепторов; меньший риск развития моторных флуктуаций и дискинезий; отчетливая эффективность в отношении тремора; отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами, что позволяет принимать препараты вне зависимости от приема пищи; отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС; антидепрессивный эффект некоторых препаратов [1,5]. Одним из наиболее эффективных препаратов этой группы является прамипексол — синтетический неэрголиновый АДР, преимущественно действующий на Dз-подтип D2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и лимбической системе. В настоящее время среди всех используемых в мире АДР он является наиболее часто назначаемым при БП препаратом, как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами леводопы. Клиническая эффективность прамипексола доказана в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, как у нас в стране, так и за рубежом [5, 13]. На ранних стадиях заболевания эффективность современных АДР, в том числе прамипексола, максимально приближается к эффекту леводопы, что позволяет отсрочить ее назначение на несколько лет, тем самым снизив риск развития флуктуаций и дискинезий [12, 13]. Ингибиторы КОМТ рекомендуется использовать совместно с леводопой для стабилизации ответа на леводопу, а также для уменьшения клинических флуктуаций и улучшения двигательных функций на поздних стадиях болезни Паркинсона. Одним из лекарственных средств, используемых при болезни Паркинсона, является амантадин. Изначально амантадин применялся как противовирусный препарат. В 1968 году был впервые обнаружен его противопаркинсонический эффект, и с этого времени амантадин применяется в качестве противопаркинсонического средства. Данные многочисленных исследований, проведенных за последние 15 лет, указывают на то, что амантадин обладает четким противопаркинсоническим эффектом. Ингибиторы МАО-В могут быть использованы для симптоматического лечения болезни Паркинсона в качестве монотерапии на начальных стадиях и в комплексе с леводопой на поздних стадиях болезни Паркинсона [5]. Антихолинергические препараты для лечения болезни Паркинсона в настоящее время используются реже из-за побочных эффектов. В то же время их иногда назначают, если тремор является самым инвалидизирующим симптомом и плохо поддается лечению другими противопаркинсоническими препаратами.

Когда лекарственная терапия становится малоэффективной, должна быть рассмотрена возможность хирургического лечения. Хирургические методы лечения можно разделить на два типа: деструктивные операции и стимуляцию глубинных мозговых структур [1, 10, 11]. К деструктивным операциям применяемым при болезни Паркинсона относятся таломо- и паллидотомия. Глубокая стимуляция субталамических ядер широко используется для лечения осложненного течения болезни Паркинсона. Результатом нейрохирургического лечения являются уменьшение двигательных симптомов болезни Паркинсона (брадикинезия, тремор и др.), возможность существенного снижения дозировок допаминергических препаратов, уменьшение выраженности леводопа-индуцированной дискинезии и сокращение off-периодов.

Выводы: Болезнь Паркинсона (БП) – мировая проблема, так как уже сегодня ею заболевает каждый десятый пациент до 50 лет и каждый двадцатый - до 40 лет. При общей распространенности 0,3% в мире число больных значительно увеличивается с возрастом: - до 1% в группе старше 60 лет и до 4% после 75 лет. Несмотря на предлагаемые новые препараты в лечении БП, наиболее эффективным средством остаются препараты леводопы, являющиеся «золотым стандартом» терапии БП.

Литература:

1. Артемьев, Д.В. Болезнь Паркинсона – возможности лечения / Д.В. Артемьев, М.Р. Нодель, И.Т. Хатиашвили // Неврол. журн. – 2000. – № 2. – С. 53–59.

2. Байрамукова А. М., Ажахметова А.К., Карпов С.М./ Эпидемиология болезни Паркинсона в различных странах мира/ Успехи современного естествознания. 2013г. N9. C. 20-21

3. Бурнусус Н.И., Карпов С.М./ Биохимические маркеры в диагностике ранних форм болезни Паркинсона/ Международный научно-исследовательский журнал/ 2013г. N 10-5 (17)/ c. 13-14

4. Голубев, В.Л. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / В.Л. Голубев, Я.И. Левин, А.М. Вейн. –М.: МЕДпресс-информ, 2000. – 416 с.

5. Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона (зарубежный опыт) / подгот.С. Костюченко // НЕЙРОNEWS. – 2011. – № 7 (34). –С. 54–61

6. Карабань Н.В. Применение леводопасодержащих препаратов на современном этапе лечения болезни Паркинсона /Н.В. Карабань // Міжнародний неврологічний журнал. —2006. — № 6. — С. 16-20.

7. Карпов С.М., Шанхоева Д.Р./ Призначная этиология болезни Паркинсона/Международный научно-исследовательский журнал. 2013г. N.10-5 (17)/ c. 34-35

8. Мироненко Т.В., Храмцов Д.Н., Карпов С.М., Стоянов А.Н., Вастьянов Р.С., Бакуменко И.К., Ямковая Т.Г./ Комплексная коррекция моторных и нейро-вегетативных расстройств у пациентов с посттравматическим паркинсонизмом/ Современные проблемы науки и образования, 2013. N5 с. 284

9. Пугачева В.С., Карпов С.М., Вышлова И.А., Муравьев К.А./ Болезнь Паркинсона: распространенность заболевания с точки зрения медицинской статистики./ Бюллетень науки и практики, 2016. N 5 (6) с. 193-204

10. Суховерская О. Болезнь Паркинсона и паркинсонические синдромы: диагноз и лечение / О. Суховерская // Міжнародний неврологічний журнал. — 2011. — № 6. — С. 16-24.

11. Яхно, Н.Н. Современные принципы терапии болезни Паркинсона / Н.Н. Яхно, М.Р. Нодель // Рус. мед. журн. – 2000. – Т. 8, № 10. – С. 418–425.

12. Antonini, A. Movement disorders: towards new therapies in Parkinson’s disease / A. Antonini // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, N 1. – P. 7–8.

13. Graeber M.B. Biomarkers for Parkinson’s Disease /M.B. Graeber // Experimental Neurology. — 2009. — Vol. 216, № 2. — P. 249-253.

Код для цитирования: Скопировать