IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Молочная кислота была открыта в 18 веке шведским химиком Карлом Вильямом Шиле. Очень долгое время была известна лишь одна роль лактата в метаболизме человека - роль конечного продукта мышечного гликолиза. Однако последующие наблюдения и эксперименты множества ученых заставляют пересмотреть значимость этого вещества в нашем организме. Одним из таких открытий является способность проникновения лактата через гемато-энцефалический барьер.

Мозг на самом деле изолирован и защищен от смеси, циркулирующей в крови, слоем эндотелиальных клеток капилляров головного мозга (BCECs) с особенными свойствами. Эти клетки вместе "запечатаны" в плотные контакты с блокированием околоклеточных потоков молекул. Таким образом, чтобы поступить в мозг, молекулы должны быть как растворимы в липидах мембраны, так и быть узнаваемыми транспортерами, способными опосредовать межклеточный переход в слое эндотелиальных клеток головного мозга. В дополнение, чтобы обеспечить межклеточный транспорт, требуется синергическая кооперация между двумя мембранами эндотелиальных клеток.

Переход лактата в мозг опосредован гемато-энцефалическими транспортерами, принадлежащим к семейству монокарбоксилатных переносчиков, транспортирующих также другие монокарбоксильные кислоты, такие как пируват и кетоновые тела. Монокарбоксилатные переносчики формируют семейство из 14 трансмембранных белков, которые относятся к семейству растворимых переносчиков (SLC16) и для многих из которых эндогенные функции и субстраты еще находятся в ожидании своего открытия. В действительности транспорт лактата через цитоплазматические мембраны тела может использовать как натрий-связанные переносчики (SMCTs), так и протон-связанные монокарбоксилатные переносчики (MCTs). В головном мозге лактатный транспорт вовлекает MCTs. В частности охарактеризованы четыре переносчика, которые каталиризуют bidirectional электронейтральный 1:1 котранспорт протонов и моноуглеродных кислот. Все они могут транспортировать лактат с различным сродством, переносчик в высочайшим сродством - MCT2 (Km: 0.7 mM). MCT1 экспрессируется рядом тканей организма человека, включая головной мозг, и вовлекается в поглощение головным мозгом лактата через гемато-цефалический барьер как у мышей, так и у людей. MCT2, впервые описанный как синтезируемый в астроцитах, как было позже доказано, в первую очередь присутствует в нейронах и, более точно, в постсинаптических окончаниях глютаматергических синапсов, где он используется для обеспечения повышенных запасов лактата как "энергетического топлива" в течение повышенной нейронной активности. MCT3 предпочтительно экспрессируется в базолатеральной мембране пигментного эпителия сетчатки (RPE) и играет важную роль в регуляции рН и концентрации лактата снаружи от сетчатки. Наконец, МСТ4 (Км: около 35 мМ), как считается, заключен в плазматических мембранах астроцитов, где он локализуется как в пресинаптических отростках, так и периваскулярных окончаниях. Неодинаковая локализация МСТ -ов в головном мозге говорит о том, что разные виды транспортеров могут быть вовлечены в различные аспекты метаболизма лактата, возможно, включая различия в предпочтительном направлении внутриклеточного транспорта лактата. Роль этих переносчиков может изменяться при различных состояниях. Было описано, например, что кислородное и глюкозное голодание повышает смерть клеток в культуре нейронов и повышенную экспрессию МСТ4 в астроцитах. Если, однако, клеточная культура подвергается действию МСТ2- или МСТ4-специфичных микроРНК, которые заметно снижают их экспрессию, клеточная гибель нейронов возрастает, если лактат не поступает в среду до кислородно-глюкозного голодания. Более того, обнаружено, что экспрессия МСТов нарушена при некоторых патологических состояниях, таких как эпилепсия. МСТ-ы имеют различные константы Михаэлиса для лактата, таким образом, возможно, способствуя специфической склонности всех типов клеток в ткани переносить лактат из клетки или в клетку. Однако стоит отметить, что также важен протонный градиент.

Интересно, что мембранная локализация и активация МСТ-ов также требует вмешательства вспомогательных белков, таких как нейропластин, базигин и эмбигин, которые сопровождают их транспорт к мембране, также как и их функции.

Недавно было показано, что МСТ1, МСТ2 и МСТ4 экспрессируются также в периферической нервной системе, с различным клеточным и доменным распределением: миелиновые Шванновские клетки экспрессируют как МСТ1, так и МСТ4, но в различных компартментах, когда нейроны когда нейроны ганглия заднего спинномозгового корешка экспрессируют МСТ1. Интересно, что деактивация экспрессии МСТ1 может повысить активность миелинизации Шванновских клеток и снизить синтез нейрофиламентов в нейронах. Более того, авторы обнаружили, что гомеостаз лактата принимает участие в регуляции программы миелинизации Шванновских клеток.

Но на этом метаболическая значимость лактата не ограничивается. В середине прошлого было продемонстрировано, что части мозга в культуре были способны поддерживать нормальную синаптическую функцию, используя лактат как единственный энергетический ресурс, и что лактат, а не глюкоза, был необходим для нейронов во время восстановления от гипоксии. Более того, сама мысль, что ткань мозга может окислять лактат, была гораздо старше и датируется тридцатыми годами прошлого века. В связи с этим в научной среде заговорили о наличии астро-нейронных лактатных челноков (ANLS), которые могут быть особенно активны в течение возбуждающей нейротрансмиссии. В деталях, гипотеза вышла из наблюдения, что глутамат выделяется из глутаматергических аксонов, поглощается как нейронами, так и астроцитами, которые окружают синапс. Поглощение глутамата посредуется натрий-зависимыми переносчиками и запускается в ответ на повышение активности натрий-калиевой АТФазы; потреблением АТФ этот процесс стимулирует гликолиз, утилизацию глюкозы и продукцию лактата. Затем лактат может быть доставлен к нейронам через МСТ, представленных и в астроцитах, и в нейронах. Наконец, нейроны могут перевести лактат в пируват и использовать его для синтеза ацетил-КоА и энергетического обеспечения ЦТК. В то же время АТФ используется в астроцитах для перевода глутамата в глутамин, который также выделяется нейронами.

Однако исследователям предстоит еще много работы, чтобы подтвердить или опровергнуть новые гипотезы о функциональном значении молочной кислоты в нашем организме.

Код для цитирования: Скопировать