ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА - Студенческий научный форум

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Распространённость болезни Паркинсона (БП) среди людей старше 60 лет превышает 1%. В основе лежит дегенерация дофаминергических нейронов чёрной субстанции головного мозга, которая приводит к дефициту дофамина в стриатуме и нарушения функционирования подкорково-корковых систем, регулирующих двигательные функции.

Раньше использовался препарат леводопа (L-ДОФА) – предшественник дофамина, способный, в отличие от него, проникать через гематоэнцефалический барьер. Однако с этим лекарством от болезни Паркинсона надо быть осторожным. Для него характерно большое количество серьезных побочных эффектов, в том числе, психические нарушения.

Сейчас в нашей стране используют три препарата АДР – бромокриптин (парлодел), прамипексол (мирапекс) и пирибедил (проноран). Эффективность всех трёх препаратов доказана в исследованиях. Их результаты позволяют предположить, что в эквивалентных дозах эффективность препаратов приблизительно равна (протипаркинсоническим действиям 1-15 мг прамипексола приблизительно эквивалентны 10-15 мг бромокриптина, 50-70 мг пирибедила и 100 мг леводопы), правда, эти данные должны быть уточнены в сравнительных исследованиях. В то же время частота и профиль побочных действий этих препаратов существенно отличается. Бромокриптин кроме дофаминергических побочных эффектов (тошноты, ортостатической гипотензии, путаного сознания, галлюцинаций) может вызывать фиброз лёгких, ангиоспазм периферических сосудов, язву желудка и другие проявления эрготизма. Из-за побочных явлений его дозу не удаётся довести до – 20-40 мг/сут. Поэтому сравнительные исследования эффективности бромокриптина и современных АДР (именно прамипексола) показали, что степень симптомов паркинсонизма при монотерапии бромокриптином уменьшается, чем при использовании АДР. Зато способность предупреждать развитие флуктаций у бромокриптина оказалась выраженной в той же мере, что и у других АДР.

Прамипексол и пирибедил в диапозоне эффективных доз лучше переносятся больными, чем бромокриптин. Будучи неэрголиновыми препаратами, они не имеют побочных эффектов, связанных с эрготизмом, реже вызывают периферические дофаминергичные побочные эффекты (как тошнота или ортостатическая гипотензия). Благодаря стимуляции дофаминовых рецепторов в лимбичной системе оба препарата могут быть полезны в лечении депрессии, что наблюдается при болезни Паркинсона.

Закончились недавно исследования, которые продолжались на протяжении от 2 до 5 лет. Они предполагали первичный приём больными или АДР (прамипексола, ропинерола, каберголина), или леводопы, а в дальнейшем добавление необходимой дозы леводопы, исследования продемонстрировали существенное снижение частоты дискинезий и флуктаций в группе больных, которые сначала лечились АДР. Но при этом в этой группе наблюдался более высокий уровень двигательных нарушений и более высокая частота побочных эффектов (как тошнота, галлюцинации, сонливость, отёки голеней), какие не помешали успешному завершению исследования. Хотя в некоторых случаях имело место положительное влияние АДР на некоторые когнитивные функции у больных на ранней стадии БП, наличие выраженных когнитивных нарушений, какие приводят к развитию психичных нарушений.

Экспериментальные данные предполагают, что АДР могут иметь нейропротекторное действие, приостанавливая прогрессирование БП. В эксперименте АДР улучшают выживание культур нейронов и защищают их от действий токсинов. Этот эффект может быть связан с разными факторами. Замечено, что АДР имеют антиоксидантное действие и могут тормозить процессы апоптозу (но этот эффект проявляется только при приёме их в больших дозах), индукцируют продукцию трофичных факторов. А за счёт активации пресинаптических ауторецепторов способны уменьшать кругообращение дофамина и нормализовать функциональное состояние нигростиарных нейронов. Кроме того, стимулируя D2-рецепторы, АДР через стриато-паллидосубталамические связи тормозят глутаматергические нейроны субталамического ядра, гиперактивностть которых не только играет роль в образовании симптомов при БП, но из-за эксайтотоксического действия может ускорять дегенеративный процесс как в чёрной субстанции, так и в других структурах мозга. Кроме того, в отличие от леводопы АДР не поддаётся окислительному метаболизму с созданием свободных радикалов. Но нет ответа на вопрос, проявляются ли эти эффекты АДР в условиях целостного организма и имеют ли они клиническую значимость. Но способность АДР сдерживать прогрессирование заболевания ещё нужно доказать в тщательно спланированных клинических исследованиях.

Амантадин имеет умеренное протипаркинсоническое действие и вызывает улучшение у двух третьих больных. Механизм действия амантадина связан с блокадой глутаматных NMDA-рецепторов. Это даёт возможность нейропротекторному эффекту амантадина, но он остаётся ещё недоказанным.

Селегилин – оборотный селективный ингибитор МАО В, имеет замедленный распад эндогенного дофамина и усиливает, таким образом, его действие. Селегилин даёт умеренный протипаркинсоничный эффект, который позволяет отсрочить назначение леводопы в среднем на 9 месяцев. Широкое применение препарата на ранней стадии было возможно благодаря предположениям про возможность нейропротекторного действия селегилина, оно было установлено в эксперименте, но его не удалось подтвердить в больших масштабных клинических исследованиях DATATOP. Селегилин имеет лёгкое антидепрессивное действие с эйфорогенным эффектом, что воздействует на эмоциональное состояние больного. Добавление селегилина к леводопе на поздней стадии позволяет снизить его на 10-15% и уменьшить выраженность «снашивания конца дозы».Селегилин способен провоцировать или усиливать как перифирические, так и центральные побочные эффекты леводопы (ортостатическую гипотензию, нарушения ритма, дискинезии, галлюцинации), а при приёме во второй половине дня - вызывать нарушение сна.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) могут усиливать и продливать действие леводопы, блокируя фермент, метаболизм её в периферичных тканях или ЦНС. В наше время выпускаются два препарата - ингибиторы КОМТ: толкапон (тасмар), который имеет как центральное, так и пеиферическое действие, и ентакапон (комтан), действующий только на периферии. Оба препарата в одинаковой мере уменьшают выраженность моторных флуктаций (за счёт увеличения продолжительности действия леводопы и уменьшения её суточной дозы). Но употребление толкапона ограничено из-за опасности тяжёлого токсического гепатита.

Таким образом, на ранних стадиях заболевания лекарственные препараты желательно как можно дольше не применять. Их использование целесообразно начать, когда у пациента появляются двигательные ограничения, которые мешают ему выполнять бытовые и профессиональные действия. Истинное решение проблемы БП, безусловно, лежит на пути создания препаратов нейропротекторного действия. Современные представления о роли в патогенезе нейродегенерации генетично детерминованых или вызванных внешними факторами конформационных изменений и патологической агрегации внутриклеточных белков, процессов запрограммированной клеточной гибели, токсического действия возбуждающих аминокислот, нарушений внутриклеточного гомеостазу кальция, митохондриальной дисфункции обозначают новые направления будущих поисков. Перспективными методами лечения является также применение трофичных факторов и имплантация стволовых клеток, способных дифференцироваться в дофаминергические нейроны и заменять погибшие клетки.

Просмотров работы: 421