IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение

Болезнь Кэнэвэн (болезнь Канавана – ванн Богерта, или болезнь Кэнэвэн – ван Богарта – Бертрана, или спонгиозная младенческая дегенерация) – довольно редкое наследственно-дегенеративное заболевание нервной системы, при котором наблюдается прогрессирующее поражение нервных клеток мозга ( дегенерация белого вещества мозга). Заболевание Канавана принадлежит к группе генетически обусловленных лейкодистрофий, при которых разрушается миелиновая оболочка нервных волокон( дистрофия фосфолипидного слоя клеток миелиновой оболочки аксонов нейрона). Проявляется наличием симптомов поражения черепных нервов, гиперкинезами, судорогами и адинамией. Ген, мутация в котором приводит к возникновению расстройства, расположен в 17 хромосоме.

История

Болезнь Канавана впервые была описана в 1931 году Миртелем Канаваном (Myrtelle Canavan).

Относительно того, когда был определен ген, участвующий в возникновении заболевания и как в дальнейшем развивались события, у ученых до сих возникают споры. В 1987 году семья Гринберсов, у которых было двое детей (больных болезнью Канавана), предоставили образцы ткани врачу Рубену Маталону, который работал над определением гена, который вызывает это заболевание. Благодаря этим образцам, проведя ряд исследований, Р. Маталон в 1993 году определил этот ген. Немного позже, врач разработал специальный тест, который давал возможность дородового консультирования пар, которые хотели определить риск рождения у них ребенка с данным заболеванием. Хотя уже в то время существовала Организация (фонд) Канавана, выдававшая такие тесты бесплатно всем желающим. Но, несмотря на это, в 1997 году, детская больница Майями, (именно здесь работал Г. Маталон), запатентовала процесс исследования гена и начала утверждать, что генетический тест - это их собственность, заставляя, таким образом, Фонд Канавана вести собственные разработки. Именно из-за этого, позже, организация Канавана подала иск против Детской больницы Майями, в результате судебного процесса было утверждено решение о подписании мирового соглашения на взаимовыгодных для обеих сторон условиях. Этот случай иногда используется, как прецендент, при решении дел о целесообразности патентования генов.

Эпидемиология, этиология и генетика (распространенность)

Болезнь Канавана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, если родители ребенка являются носителями заболевания, то вероятность того, что этот ребенок будет иметь это расстройство, составляет - 25%. Именно поэтому, для родителей-носителей рекомендуется осуществить генетическое тестирование и обратиться за генетической консультацией. Частота заболевания в общей популяции не установлена ввиду его редкости. Болезнь встречается во всех этнических группах, но с наибольшей частотой среди евреев ашкенази (1 случай на 5000 новорожденных).

Причиной болезни Канавана являются мутации гена, кодирующего фермент аспартоацилазу. Ген картирован на 17-й хромосоме. В настоящее время в нем описано около 50 различных мутаций, в подавляющем большинстве точковые. Среди евреев ашкенази наиболее часто встречаются мутации Е285А (82,9% аллелей) и Y231X (14,8% аллелей). Среди европейцев нееврейского происхождения частой является мутация А305Е (60% аллелей). В России частота и спектр мутаций, определяющих развитие заболевания, не изучены, и сообщений о случаях болезни Канавана в доступной литературе не найдены. Хотя болезнь Канавана может возникнуть в любой этнической группе, но чаще всего от нее страдают евреи ашкенази, которые проживают преимущественно на территории Восточной Европы. Один человек из 40 (еврейского происхождения), является носителем этого заболевания. В целом распространенность заболевания до конца не установлена.

Формы

В зависимости от типа мутации выделяется:

• Типичная форма, для которой характерна классическая картина заболевания.

• Атипичная форма, при которой увеличивается продолжительность жизни, отсутствуют грубые двигательные нарушения и тяжелая задержка развития. Возникает при наличии компаунд-гетерозиготности (на гомологичных хромосомах присутствуют в одном и том же локусе 2 разных мутантных аллеля).

Поскольку начало заболевания наблюдается в различных возрастных периодах, также выделяют:

• Неонатальную форму (с 1-го месяца жизни).

• Инфантильную форму, которая является самой распространенной (дебют приходится на третий-пятый месяц жизни).

• Позднюю форму.

Биохимия и патогенез

В процессе развития мозга N-ацетиласпартат является источником ацетата, который необходим для синтеза в олигодендроцитах (клетках нейроглии) участвующего в биохимических реакциях ацетилкофермента А и жирных кислот, а в итоге – липидов мозга

Болезнь Канавана вызвана имеющим недостатки геном ASРА, отвечающим за синтез фермента аспартоацилазы. Данный фермент расщепляет молекулы N-ацетиласпартата, которая характерно появляется в тканях нервной системы, в частности головном мозге, а также спинномозговой воды, плазме крови и моче. Понижение энергичности аспартоацилазы нарушает процесс расщепления N-ацетиласпартата, то есть к его скоплению, собственно что в итоге приводит к нарушению процесса образования миелиновой оболочки нервных волокон в головном мозге. Миелиновая оболочка - это трудный по строению слой жиров, который покрывает нервные клетки и функционирует как изолятор, позволяющий осуществлять в жизнь эффективную передачу нервных импульсов.

Сообразно одной из гипотез, N-ацетиласпартат за счет высочайшей осмолярности дает составляющую «водного насоса» в головном мозге, а фермент аспартоацилаза принимает участие в гидролизе N-ацетиласпартата, регулируя содержание воды в межклеточном месте.Молекулярные механизмы патогенеза болезни Канавана неясны, так как не достаточно известно о функции N-ацетиласпартата. Остается еще невыясненным, отчего первые признаки болезни бывают замечены в первые месяцы жизни, но увеличение сосредоточении N-ацетиласпартата выявляется ещё перенатально.

На нынешний день довольно понятно, собственно что вряд ли ведущей предпосылкой клинических признаков болезни считается дефицитность товаров блокированной реакции - так как есть большое количество иных источников и аспартата, и ацетата в мозге. Предполагается токсическое воздействие N-ацетиласпартата или же его метаболитов на ткань мозга, что, по всей вероятности, приводит к появлению хронического отека.Главные патоморфологические находки локализуются в белом веществе, которые замещаются развитой сетью кистозных полостей. При морфологическом исследовании выявляется губчатая (спонгиозная) вакуолизация в нижних слоях серого вещества, в субкортикальных отделах белого вещества мозга и мозжечка. При электронной микроскопии выявляются вакуоли в «набухшей» цитоплазме и отростках протоплазматических астроцитов в коре, а еще вакуолизация белого вещества и аномальные митохондрии в астроцитах.

Симптомы

Подозревается, что процесс распада миелиновой оболочки начинается еще в период внутриутробной жизни ребенка. Первые симптомы заболевания в большинстве случаев обнаруживаются уже с момента рождения. Отмечается сонливость, ребенок мало двигается, снижен аппетит, ребенок демонстрирует социальное поведение – улыбается, реагирует на контакт, гулит, проявляет двигательную активность. В ряде случаев болезнь может начинаться с появления судорог. После 3-х–5-ти месяцев приобретенные навыки постепенно угасают и проявляется характерная для заболевания симптоматика. Признаками болезни Канавана в начале развития заболевания является наличие:

• макроцефалии, при которой размеры головы аномально увеличены по отношению к телу;

• диффузной мышечной гипотонии, постепенно трансформирующейся в повышенный тонус, который возрастает при растяжении мышцы (спастичность);

• атрофии зрительных нервов, которая на начальном этапе проявляется в нарушенной фиксации взгляда;

• трудности с грудным вскармливанием.

Произвольные движения сохраняются еще несколько месяцев с момента дебюта, но в процессе развития болезни:

• возникают трудности с контролем положения головы;

• развивается скованность мышц конечностей (спастический тетрапарез);

• наблюдается гиперрефлексия;

• могут присутствовать патологические установки конечностей.

Течение болезни со временем усугубляется псевдобульбарными нарушениями с тяжелыми расстройствами акта глотания (дисфагия), поэтому больным часто требуется кормление при помощи зонда.

Развитие болезни часто сопровождают:

• возбудимость;

• нарушения сна;

• понижение порога реакции на неожиданный стимул (в норме наблюдается кратковременная стереотипная генерализованная двигательная реакция);

• судороги.

В дальнейшем болезнь Канавана сопровождается:

• повышением сухожильных рефлексов и появлением патологических рефлексов кистей и стоп;

• утратой зрения;

• генерализованными тонико-клоническими судорогами (наблюдаются у половины больных).

Состояние больных резко ухудшается при присоединяющихся инфекциях и переохлаждении. В среднем продолжительность жизни составляет от 3-х до 10-ти лет.

Неонатальная форма заболевания проявляется:

• вялым сосанием и затрудненным глотанием;

• нарушением фиксации взгляда и слабым зрительным контактом при общении с матерью;

• повышенной возбудимостью;

• гипотонией;

• судорогами.

Позднее начало заболевания характерно для атипичной формы, при которой симптомы менее выражены.

Диагностика

Диагностика заболевания включает:

• Анализ жалоб и изучение анамнеза.

• Общий и неврологический осмотр, которые позволяют выявить плохую фиксацию взгляда, наличие макроцефалии, пониженный мышечный тонус и т.д..

• Анализ мочи при помощи хроматографических или масс-спектрометрических методов с целью определить концентрацию N-ацетиласпартата. При болезни Кэнэвэн концентрация этой производной аспарагиновой кислоты значительно (более чем в 20 раз) превышает норму.

• МРТ, которая в Т2-режиме позволяет выявить наличие симметричных диффузных очагов демиелинизации в коре и подкорковых областях. Мозжечок и ствол мозга в процесс демиелинизации вовлекаются реже.

Поскольку на ранних этапах развития болезни выявленные при помощи МРТ изменения не носят столь выраженный характер, требуется разграничивать болезнь Кэнэвэн и лейкоэнцефалопатию при помощи протонной магнитно-резонансной спектроскопии – это исследование позволяет выявить повышенную концентрацию N-ацетиласпартата в ЦНС.

К уточняющим диагноз методам относится генетический анализ, позволяющий выявить мутантный ген.

Лечение

Специфического стандартного курса лечения для болезни Канавана в настоящее время не существует, поэтому обычно проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

В настоящее время проводятся исследования, цель которых – найти эффективный метод лечения заболевания.

Спонгиозная младенческая дегенерация — первое заболевание из группы лейкодистрофий, которое попытались вылечить при помощи генотерапии. Примененный нейрохирургический метод позволил осуществить перенос нормального гена ASPA в ЦНС больного, но результат экспериментального лечения оказался противоречивым – увеличилась активность аспартоацилазы, уровень N-ацетиласпартата снизился, двигательные улучшения незначительны, а явления губчатой дегенерации сохранились.

Изучается также эффективность патогенетической терапии, которая заключается в приеме препаратов лития, снижающих уровень N-ацетиласпартата в ЦНС. Благодаря приему этих препаратов на МРТ отмечается появление в белом веществе лобных долей миелинизации, больные становятся более эмоциональными, но двигательные нарушения сохраняются без изменений.

Исследуется и эффективность заместительной терапии, при которой N-ацетиласпартат замещается глицерилацетатом. При использовании данного метода лечения наблюдаются:

• появление новых моторных навыков;

• увеличение количества галактоцереброзидов;

• уменьшение в белом веществе ЦНС спонгиформной вакуолизации.

Данное исследование продолжается, поскольку необходимо выяснить переносимость и безопасность такой заместительной терапии, адекватную дозировку и способ введения препарата.

Прогноз

Если БК никак не лечить, то в таком случае, смерть как правило наступает от 6 мес до 4-х лет. Продолжительность жизни лиц, больных БК при применении генной терапии существенно возрастает (так, обычно пораженные болезнью Канавана люди при таком лечении доживают до 20 лет или же в некоторых случаях развитие заболевания вообще прекращается на некоторое время). Но применение генной терапии имеет быть лишь до определенного возраста, а именно, когда болезнь еще не слишком прогрессировала.

Профилактика

Единственной профилактикой заболевания является медико-генетическое консультирование и проведение пренатальной диагностики при наличии болезни Канавана у членов семьи.

Текущие исследования

Исследования, которые проводятся с применением добавок триацетина (глицеринтриацетата), при использовании их лабораторных мышах - достаточно оптимистичны. Триацетин, который по химическим свойствам ферментативно расщепляется до ацетата, лучше проходит через гематоэнцефалический барьер, чем отрицательно заряженный ацетат. Это исследование проводит сегодня, команда ученых под руководством Паола Леоне в Университете медицины и стоматологии штата Нью-Джерси, г. Камден, Нью-Джерси (США).

Генная терапия мозга на данный момент проводится в Больнице университета Купера (Cooper University Hospital). Эта процедура предусматривает установление в мозг шести катетеров, которыми вводится раствор, содержащий 600 - 900 млрд. искусственно созданных вирусных частиц. Этот вирус - это модифицированная версия аденоасоциированого вируса, который предназначен для замены фермента аспартоацилазы. У детей, которых лечили с помощью этого метода, произошло существенное улучшение, в том числе, произошло заметное увеличение количества миелина и снижения уровня нейротоксического N-ацетил-аспартата.

Литература

http://da-med.ru/diseases/cat-58/d-171/

https://radiomed.ru/en/node/20332

http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_neurology/canavan-disease

http://info-farm.ru/alphabet_index/b/bolezn-kanavana.html

https://snob.ru/profile/29935/blog/110132

Код для цитирования: Скопировать