IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Гетероциклические системы, имеющие в своем составе атом азота, в частности система хинолина и хинолинкарбоновых кислот, а также их производных представляет обширный интерес для исследований не только в области химии и биологии, но и фармакологии и медицины. Производные хинальдиновой (хинолин-2-карбоновой) кислоты есть потенциальные биологически активные средства с различной биологической активностью. Например, синтезируемый из изатина и ацетофенона по Фриндлеру атофан (цинхофен) применяется как противоартритное средство, примахин и плазмохин – антималярийные средства, действующие на гаметы плазмодия малярии и анестетик – перкаин или совкаин. Некоторые производные применяются в качестве средств против онкологических заболеваний [1-5]. Приведенные примеры актуализируют проблему разработки удобных методов синтеза и изучения биологической активности новых производных хинолинкарбоновых кислот.

С целью получения и дальнейшего исследования 4-(4-бромфенил)-7-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты нами проведена трехкомпонентная тандемная гетероциклизация эквимолярных количеств п-бромацетофенона, диэтилоксалата и м-аминофенола при использовании в качестве конденсирующего реагента метилата натрия в среде уксусной кислоты (Схема 1). За основу синтеза взяты методики, изложенные в работах [6, 7], с незначительной модификацией, связанной с заменой конденсирующего агента и растворителя, используемого на первой стадии реакции (см. Экспериментальную часть).

Схема 1 – Трехкомпонентная гетероциклизация п-бромацетофенона, диэтилоксалата им-аминофенола в синтезе 4-(4-бромфенил)-7-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты

Структура соединения (1) установлена на основании данных ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

В высокочастотной области ИК спектра находятся полосы поглощения валентных колебаний с частотой 3330 см^-1, характерной для фенольной ОН-группы, вовлеченной в межмолекулярную водородную связь, и 3279 см^-1 – ОН-группы в составе СООН, полоса при 3024 см^-1 отвечает валентным колебаниям С_Ar–Н. Интенсивная полоса поглощения при 1632 см^-1 соответствует валентным колебаниям карбонильной группы. Колебания С-С связей ароматического кольца зарегистрированы при 1600, 1539 и 1456 см^-1. Область менее 1500 см^-1 («отпечатков пальцев») содержит наибольшее количество полос, различающихся по интенсивности и информативности. В ней присутствуют полосы с частотой 1081 и 1008 см^-1 – 1,4-дизамещенный бензол, 775 см^-1 – связи С-Br. Деформационные колебания связей С_Ar–Н отражаются в спектре в области 775 - 869 см^-1, а деформационные колебания связей О–Н наблюдаются при 1401 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н, записанном в ДМСО-d_6, наблюдается группа сигналов в области 6,3 – 8,5 м.д., соответствующих ароматическим протонам. В слабопольной области спектра зарегистрирован сигнал протона карбоксильной группы при δ 10,04 м.д, что подтверждает факт получения кислоты, а не эфира, образование которого также не исключалось.

В масс-спектре высокого разрешения (электроспрей) соединения (1) (рисунок 1) присутствуют характеристические сигналы молекулярного иона [M]⁺ и катионированных молекул [M+Na]⁺, что в очередной раз подтверждает его строение.

Рисунок 1 – Масс-спектр высокого разрешения (электроспрей) соединения (1)

Таким образом, намиосуществлен синтез не известного ранее соединения – 4-(4-бромфенил)-7-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты по модифицированной методике. Структура целевого продукта подтверждена с помощью спектральных методов. В последующих работах планируется получение рядов других производных хинальдиновой кислоты, а также изучение их биологической активности.

Экспериментальная часть

Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆) соединения (1) получен на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker AVANCE II (400 МГц), внутренний стандарт – ТМС. Масс-спектр синтезированного соединения записан на квадрупольно-времяпролётном масс-спектрометре MaXis Impact HD (Bruker Daltonik GmbH) в режиме электрораспылительной ионизации для растворов в ацетонитриле при скорости подачи образца 240 мкл/ч с параметрами по умолчанию в методе инфузионного анализа малых молекул. Калибровка масс – внешняя по улучшенному квадратичному методу с применением калибровочного раствора G1969-85000 (Agilent Technologies). ИК-спектр соединения (1) записан на ИК-Фурье спектрометре Brucker Alpha (приставка НПВО, ZnSe). Индивидуальность полученного вещества подтверждали методом ТСХ на пластинках Sorbfil UV-254 в системе бензол–эфир–ацетон, 10:9:1 или ацетон-гексан 2:3, хроматограммы проявляли парами йода.

Синтез 4-(4-бромфенил)-7-гидроксихинолин-2-карбоновой кисло-ты. К предварительно полученному взаимодействием метилового спирта и гидрида натрия метилату натрия в количестве 0,432 г (8 ммоль) добавляют 1,589 г (8 ммоль) растворенного в диоксане п-бромацетофенона, 1,086 мл (8 ммоль) диэтилоксалата и 7-10 мл диоксана, кипятят 1–1,5 ч. После кипячения в реакционную смесь вносят 6–7 мл уксусной кислоты и 0,873 г (8 ммоль) м-аминофенола и вновь кипятят 10 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают горячим диоксаном и высушивают на воздухе. Высушенный продукт очищают кипячением в 95%-ном этаноле. Синтезированное вещество светло коричневого цвета с Т_пл  300 С.

ИК-спектр, υ, см^-1: 3330 [ν(ОH, МВС)], 3279 [ν(ОH, в СООН)], 3024 [ν(СН, аром.)], 1632 [ν(С=O)], 1600, 1539, 1456 [ν(С_Ar-C_Ar)], 1323 [ν(С=О, в димере)], 1081, 1008 [ν(1,4-дизамещ. бензол], 775 [ν (C-Br)], 1401 [δ(OH)], 1231 [(δ_пл. (CH, аром.)], 869, 832, 775 [(δ_непл. (CH, аром.)]. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО–d₆), δ, м.д.: 6,3–8,5 м (8H_аром), 10,04 с (1H, СОOH).Найдено: m/z 343,9918 [M]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₀BrNO₃⁺: 344,1595.

Список использованных источников:

1. Джоуль Дж., Миллс К, Химия гетероциклических соединений, 2-е переработан. изд. / Пер. с англ. Ф.В. Зайцевой и А.В. Карчава. – М.: Мир, 2004. – 728 с.

2. Енамины в органическом синтезе: [Сб. науч. трудов]. Екатеринбург: УрО РАН, 1996. IBSN 5-7691-0411-2.

3. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Т. 4. Пер. с англ. Под ред. проф. Ю.К. Юрьева. Москва: Изд-во Иностранной Литературы, 1955. –539 с.

4. Несмеянов А.Н., Начала органической химии, 2 т., книга 2, Изд. 2-е, пер. М, «Химия», 1974, – 744 с.

5. Greenhill J.V. Quinolines. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 32. Part 3. Ed. J. Gurnos. England, Chichester: Interscience Publ., J. Wiley & Sons Ltd., 1990. –565 p.

6. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ноздрин И.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 1) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 1. – С. 124-133.

7. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Кириллов Е.А., Голоцван А.В., Трехкомпонентная тандемная гетероциклизация ацетофенона с диэтилоксалатом и м-аминофенолом – новый метод получения 7-гидрокси-4-фенилхинолин-2-карбоновой кислоты// Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, 2008. Вып. 1. – С. 101-107.

Код для цитирования: Скопировать