IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Что такое Болезнь Фабри?

Болезнь Фабри (Fabry, БФ, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз) - врожденное заболевание, характеризующееся наследственным дефицитом фермента альфа-G4-галактозидазы, приводящим к накоплению гликолипидов (церамида) в цитоплазме и лизосомах клеток различных органов и тканей.

Болезнь Фабри обусловлена недостаточностью лизосомной гидролазы - a-галактозидазы А, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, в связи с чем клиническая симптоматика проявляется у лиц мужского пола. Ген a-галактозидазы А локализован на длинном плече Х-хромосомы Xq22 ® q24.

В норме альфа-галактозидаза A присутствует в большинстве клеток организма и помогает разрушению жировых веществ, так называемых липидов.

Лизосомы выполняют роль «контейнеров для мусора», помогающих клеткам освобождаться от липидов. Поэтому болезнь Фабри часто называют «лизосомной болезнью накопления». Накопление Gb3 в конечном итоге приводит к повреждению клеток, тканей и стенок сосудов, вследствие чего развиваются симптомы этого заболевания.

Если лечение не проводится, начинает ухудшаться функция таких жизненно важных органов, как почки, сердце и головной мозг, и могут возникать угрожающие жизни осложнения.

Историческая справка

БФ впервые была описана независимо двумя дерматологами Джоном Фабри (1860–1930) из Германии и Вильямом Андерсоном (1842–1900) из Англии. В 1898 году Фабри описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Он классифицировал данный случай как один из вариантов диффузной ангиокератомы. В этом же году Андерсон описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфоотеком.

В 1947 году Роmреn et. al. описали аномальные вакуоли в кровеносных сосудах и предположили, что заболевание относится к группе болезней накопления. В 1950 г. определена природа накапливаемых соединений. Было показано, что они представляют собой жиры. В 1953 г. Hornbostel & Scriba впервые подтвердили диагноз болезни Фабри при проведении биопсии кожи. Затем Opitz с соавторами в 1965 году описали тип наследования заболевания, хотя ранее Wise et. al. (1962) также отмечали семейный характер болезни. Заболевание было отнесено к группе сфинголипидозов после определения Sweeley & Klionsky структуры накапливаемых жиров. В 1967 году Brady с соавторами открыли первичный биохимический дефект – недостаточность церамидтригексоздазы (названной позднее α-галактозидазой А). В 1970 году Kint показал значительное снижение активности этого фермента в тканях пациентов с БФ. В 1989 году был секвенирован ген α -галактозидазы А, что дало возможность с помощью генно-инженерных методов синтезировать данный фермент in vitro и создать фермент-заместительную терапию.

Эпидемиология

БФ является одной из наиболее распространенных лизосомальных болезней накопления (после болезни Гоше) и встречается с частотой 1 на 117 000 в Австралии, 1 на 476 000 в Нидерландах, 1 на 40 000-60 000 мужчин в США и возникает во всех расовых группах. Вероятно, что более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа.

Патогенез

Энзимный дефект приводит к системному отложению сфингогликолипидов и гликопротеида в пораженных тканях, в частности в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, сердце, почках (почечные клубочки и канальцы), глазах (эпителиальные клетки роговицы), ганглиях вегетативной нервной системы.

Симптомы

Симптомы заболевания, как правило, впервые проявляются в раннем детстве и обычно их очень трудно понять. В связи с тем, что болезнь Фабри редко встречается в практике врачей это иногда приводит к установлению неверного диагноза. Проявления болезни, как правило, с возрастом человека ухудшаются.

У гомозиготных мужчин заболевание проявляется в детском возрасте или у подростков так называемыми кризами Фабри, характеризующимися мучительной обжигающей болью в ладонях и стопах. Приступы болей могут длиться несколько дней, сопровождаться небольшой лихорадкой и повышением СОЭ. Иногда ошибочно диагностируется ревматизм. Акропарестезии с возрастом становятся более частыми и тяжелыми.

В детском возрасте отмечаются характерные для болезни Фабри поражения кожи - ангиокератомы (телеангиэктазии или маленькие поверхностные ангиомы), которые локализуются симметрично на бедрах, спине, ягодицах, наружных половых органах, в области коленных суставов и пупка. Ангиокератомы могут быть плоскими или несколько возвышающимися над поверхностью кожи, от темно-красного до голубовато-черного цвета, не бледнеют при надавливании. Характерен гипо- или ангидроз кожи (отсутствие потоотделения).

Возможно также поражение слизистой оболочки ротовой полости и конъюнктивы. Наблюдаются расширение и извилистость сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. Другие симптомы включают конъюнктивитный аневризм, заднюю субкапсунальную катаракту, отек диска зрительного нерва, отек макулы, атрофию зрительного нерва и дилатацию сосудов сетчатки.

С возрастом увеличивается накопление сфингогликолипидов и гликопротеида в органах сердечно-сосудистой системы и почках. Появляются симптомы стенокардии, поражаются клапаны сердца (митральная недостаточность и стеноз аорты), развиваются гипертрофия левого желудочка, инфаркт миокарда.

Наблюдаются протеинурия, снижение фильтрационной способности почек. Возможно развитие хронической почечной недостаточности. Конечная стадия почечной недостаточности у мужчин, как правило, наступает в 30-40 летнем возрасте, и является частой причиной смерти

Артериальная гипертензия (по-видимому, почечного происхождения) усиливает нарушения со стороны сердца и способствует поражению мозговых сосудов. Цереброваскулярные проявления включают тромбоз, аневризмы, иногда кровоизлияния, что приводит к возникновению судорог, гемиплегии, афазии; возможен психоз.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта характеризуются тошнотой, рвотой, диареей, болями в животе.

Другими общими симптомами заболевания являются: усталость, шум в ушах (звон в ушах), головокружение, неспособность набрать вес, электролитный дисбаланс и другие проявления.

Отмечаются деформация дистальных межфаланговых суставов, асептический некроз головки бедренной и таранной костей, выраженный остеопороз позвонков. Возможны гипохромная микроцитарная анемия, задержка роста и полового созревания.

Смерть наступает от уремии, терминальной почечной недостаточности, или сосудистых поражений сердца и головного мозга обычно на 4-м десятилетии жизни.

У гетерозиготных женщин симптомы заболевания могут отсутствовать, у большинства носительниц гена болезни Фабри наблюдаются кожные проявления и помутнение роговицы, иногда симптомы болезни выражены так же, как у мужчин.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических проявлениях, выявлении активности a-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, слезной жидкости, культивируемых фибробластах, биоптатах тканей, а также повышении уровня сфингогликолипидов (в частности тригексозилцерамида) в моче, плазме, культивируемых фибробластах. Дифференциальный диагноз проводят с наследственной геморрагической телеангаэктазией, при которой наблюдаются телеангиэктазии в различных частях тела, кровотечения, но отсутствуют характерные для болезни Фабри приступы болей, поражение почек и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. Дифференциальный диагноз с ревматизмом основан на характерных для болезни Фабри кожных изменениях и различиях биохимических показателей.

Однако, при установлении диагноза женщинам-носителям, он может вводить в заблуждение в связи с случайной природой X-инактивации. Хромосомный анализ гена GLA является наиболее точным методом диагностики, в связи с возможностью определения многих мутаций, вызывающих заболевания. Почечная биопсия может также указать на наличие болезни Фабри, если при обследовании будут определены избыточные накопления липидов.

Лечение

До 2000-го года, лечения болезни Фабри было направлено на преодоление симптомов, возникающих при прогрессирования заболевания.

В 2001 году начали применяться три направления ферментнозаместительной терапии (ФЗТ): альфа-галактозидазы (Реплагал (Replagal), производство Shire) и бета-галактозидазы (Фабразим (Fabrazyme), производство Genzyme).

Лечение путем замены дефицитного фермента осуществляется инъекциями каждые две недели и является наиболее применяющимся методом. Стоимость этих препаратов - высокая (примерно $ 250,000 США в год / пациента) и остается непреодолимым барьером для многих пациентов в некоторых странах. Инфузия может осуществляться самим пациентом, медсестрой дома у больного или в медицинском учреждении. Ферментозаместительная терапия не является панацеей, но может помочь нормализовать обмен веществ и предотвратить прогрессирование заболевания, а также избежать повторения симптомов.

Боль при болезни Фабри тоже утоляется благодаря ФЗТ, однако схемы лечения болевого синдрома могут также включать применение анальгетиков, противосудорожных, и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Для снятия и предупреждения приступов болей назначают дифенилгидантоин и карбамадепин, кортикостероиды. В ряде случаев показана трансплантация почки. Предпринимаются попытки введения очищенного фермента, однако период полураспада фермента в организме короткий.

Профилактика

Возможна пренатальная диагностика болезни Фабри путем оценки активности фермента α-галактозидазы А или методами ДНК-анализа в ворсинах хориона, амниотической жидкости или крови плода. Пол плода определяют цитогенетическими или молекулярно-генетическими методами. После подтверждения диагноза болезни Фабри биохимическими, молекулярно-генетическими методами, необходимо проведение генетического консультирования всех членов семьи. Это - наиболее эффективный метод предупреждения рождения больного ребенка.

Рекомендации

- консультация медицинского генетика;

- консультация кардиолога;

- консультация офтальмолога;

- консультация нефролога;

- консультация невролога.

Эмоциональная поддержка и семейное консультирование должны стать неотъемлемой частью ухода за пациентами. Кроме того, предоставление пациентам возможность общаться с другими пациентами и их семьями, борющихся с подобными проблемами, может помочь улучшить чувство изоляции.

Диспансеризация пациентов с болезнью Фабри — пациент должен пройти осмотр и обследование у разных специалистов не реже 1 раза в год.

Заключение

Прогноз для пациентов с БФ улучшился в результате использования гемодиализа и почечной трансплантации. Ферментзаместительная терапия продемонстрировала положительные результаты в изменении долгосрочных осложнений БФ.

Литература:

1. Бек М. Болезнь Фабри. — 2007. — 51 c.

2. Das A.M., Naim H.Y. Biochemical basis of Fabry disease with emphasis on mitochondrial function and protein trafficking // Adv. Clin. Chem. — 2009. — Vol. 49. — P. 57-71.

3. Hopkin R.J., Bissler J., Banikazemi M. et. al. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry // Pediatr. Res. — 2008. — Vol. 64. — P. 550-555.

4. Hughes D.A.,RamaswamU., Elliott P. et. al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Anderson-Fabry Disease. — 2008. — 32 p.

5. MacDermot K.D., Holmes A., Miners Mehta A. et. al. Fabry disease: a review of current management STRATEGIES // Q.J.M. — 2010. — Vol. 103. — P. 641-659.

6. Naleschinski D., Arning K., Baron R. Fabry disease — Pain doctors have to find the missing ones // Pain. — 2009. — Vol. 145. — P. 10-11.

7. http://fabryrussia.ru/fabry_disease

8. http://www.eurolab.ua/diseases/1210/

9. http://vse-pro-geny.ru/ru_disease_1_Khvoroba-Fabri_Болезнь-Фабри.html

Код для цитирования: Скопировать