IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение

Огромную роль в метаболических процессах организма, а также в неспецифических и специфических реакциях иммунной системы играет печень как составная часть пищеварительной системы, имеющая очень широкий функционально - метаболический спектр:

• печень состоит не только из гепатоцитов, но и из клеток, которые формируют строму и относятся к иммунной системе - это фиксированные макрофаги (клетки Купфера), эндотелиальные клетки, pit-клетки;

• в печени находится большое количество полиморфно ядерных лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов;

• в печени синтезируются некоторые вещества системы гомеостаза, неспецифической резистент­ности, которые тесно взаимодействуют с иммунной системой в норме и при патологии.

Основное место образования и развития лимфоцитов - эмбриональная печень. Функцию печеночных клеток регулируют цитокины, которые играют важную роль в регуляции иммунологических процессов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9. В норме в печени находятся различные лимфоциты, в синусоидах печени находятся pit-клетки, которые встречаются и в других органах. Pit-клетки имеют хорошо развитые псевдоподии и цитоплазматические гранулы, принадлежат к зернистым лейкоцитам, обладают литической активностью и осуществляют иммунологический надзор в печени.

Значение для организма

Печень играет основную роль в регуляции уровня антигенов, которые поступают из просвета кишечника или других органов в системный кровоток, а из него в лимфоидные органы. Доказано, что количество клеток Купфера пополняется за счет их локальной пролиферации и притока клеток - предшественников промоноцитов и моноцитов крови. Таким образом, клетки печени ассоциированы с широким спектром биологически активных молекул, которые играют важную роль в процессах воспаления и иммунитета, особенно при аллергической патологии.

Гепатобилиарная система тесно связана с регио­нарными механизмами иммунной защиты пищеварительного тракта. Это, в первую очередь, относится к 1дА и 1дО. Очищают кровь от патогенных бактерий и бактериальных эндотоксинов клетки Купфера. После поглощения эндотоксина, клетки Купфера выделяют цитокины (ИЛ-1, ИФН, ФИО).

Несмотря на то, что большинство аутореактивных Т-клеток уничтожается в тимусе, механизмы, чтобы инактивировать или контролировать Т-клетки, специфичные для сверхтимусовых антигенов необходимы и существуют на периферии. Исследуя участок, в котором авто реактивные Т-клетки толерантны, был идентифицирован уникальный механизм периферического удаления, в котором аутореактивные CD8 Т-клетки быстро поглощаются печенью после внутри - печеночной активации. После проникновения Т-клеток в гепатоциты происходит активация эндосомально - лизосомальных структур и последующая их дегенерация.

Активное внедрение одной клетки в другую без повреждения последней или эмпериполез, является давно наблюдаемым явлением, физиологическая роль которого не была выяснена. Данный феномен представляет собой уникальный механизм разрушения аутореактивных Т-клеток, препятствующий приобретению цитотоксической функции этих клеток и необходимый для поддержания толерантности.

Периферическое “удаление” является основным механизмом разрушения аутореактивных Т- клеток. Молекулярные механизмы, приводящие к периферическому ”удалению” и/или истощению аутореактивных CD8 Т-клеток были разделены, а роль незрелых дендритных клеток в лимфоидной ткани была описана. Тем не менее, не ясно, могут ли другие участки способствовать периферическому ”удалению”,играющему определенную роль в уничтожении аутореактивных Т-клеток.

Рециркуляция CD8 Т- клеток ограничена кровью и лимфой, а первичная и основная активации Т-клеток ограничены лимфоидными органами (лимфатические узлы, селезенка, костный мозг, печень). Таким образом, вероятно, что толеризация аутореактивных Т-клеток на периферии детерминирована этими структурами.

За последние десять лет в печени были обнаружены белки, которые обладают выраженной иммуносупрессивной активностью. Эндотелиальные клетки печени способны продуцировать медиаторы воспаления и иммунитета (ИЛ-1, ИЛ-6), Гепатоциты под действием внешних стимулов синтезируют и секретируют некоторые компоненты системы комплемента (03, В-фактор), а также интерлейкины (ИЛ- 6, ИЛ-8). Под действием цитокинов гепатоциты продуцируют белки острой фазы воспаления, которые являются факторами механизмов гомеостаза, направлены на защиту организма от патогенных агентов и различных чужеродных компонентов. К белкамострой фазы воспаления принадлежит, прежде всего, С-реактивный белок (СРБ), При поражении тканей его продукция резко повышается под действием ИЛ-1.

Многочисленные исследования показали; что СРБ характеризуется полифункциональнос­тью, играет важную роль в возникновении воспалительных и иммунологических реакций, стимулирует и регулирует классический и альтернативный пути активации комплемента, регулирует функцию тромбоцитов, стимулирует продукцию цитокинов, опсонизирует мертвые клетки, усиливает клеточную цитотоксичность, объединяясь с хроматином, который высвобождается из поврежденных клеток, удаляя его из поврежденных участков.

Цитохром Р-450 зависимые монооксигеназы обеспечивают окислительную биотрансформацию поступающих в организм чужеродных химических соединений (ксенобиотиков), а также эндогенных липофильных биорегуляторныхмолекул эндобиотиков (стероидов, арахидонатов, ретиноидов).

Содержание цитохрома Р-450 и монооксигеназные активности в печени и других тканях снижаются при развитии бактериальных и вирусных инфекций, иммунизации различными антигенами, в условиях фармакологической иммуностимуляции. Этот эффект опосредован цитокинами. Депримирующее воздействие на цитохром Р-450 зависимые монооксигеназы обнаружено у IFNα, IFNβ, IFNγ, IL 1 и TNF, IL 6, IL 11, IL 2. Цитокины угнетают транскрипцию генов и накопление mRNA различных изоформ цитохрома Р-450 в клетках, возможно и посттранскрипционное угнетение синтеза белка некоторых изоформ. Благодаря цитокиновой модуляции процессовмонооксигенирования на цитохроме Р-450, реализуется адаптация механизмов биотрансформации низкомолекулярныхксено- и эндобиотиков в условиях активации иммунной̆ системы («иммунного» стресса). Это обеспечивает, с одной̆ стороны, защиту от последствий возможной неконтролируемой̆ активации потенциально опасной для организма ферментной̆ системы и снижение риска нарушения оксидантного равновесия, с другой сохранение оптимального уровня и неогенез необходимых для адекватного «ответа» организма низкомолекулярных липофильных сигнальных молекул.

Нарушение взаимодействия

При поражениях печени различной этиологии разрушаются гепатоциты, освобождается большое количество антигенных структур, гидролитических ферментов, токсических соединений, что отрицательно влияет на функцию иммунной системы.

Заболевания печени приводят к нарушению её барьерной и детоксикационной функции, что ведет к антигенной нагрузке иммунной системы и поражению её компонентов токсическими соединениями, которые поступают из пищеварительного тракта.

Так же при блокаде активации эндосомально-лизосомальных ферментов происходит накоплении аутореактивных CD8 T-клеток в печени, что ведет к нарушению толерантности, повышению цитотоксичности и как следствие - развитие аутоиммунного гепатита.

С возрастом печень претерпевает различные изменения, которые могут приводить к особенности клинической картины её заболеваний. Объем печени и печёночный кровоток существенно снижаются с увеличением возраста. Эти изменения и снижение активности цитохрома Р-450 могут приводить к изменению в метаболизме лекарств, повышать восприимчивость к лекарственным поражениям печени. Иммунный ответ к антигенам и неопластическим клеткам печени снижается с возрастом и возникает предрасположенность к аутоиммунным реакциям вследствие нарушения созревания дендритных клеток и снижения количества регуляторных Т-клеток. Эти изменения в иммунных механизмах могут оказывать влияние на патогенез вирусных гепатитов, аутоиммунных болезней печени, а также приводить к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. В результате у пожилых пациентов развиваются различные морфологические и патофизиологические нарушения в печени и других органах, которые изменяют у них клинические проявления и течение болезней печени.

Регенерация клеток печени играет важную роль во взаимоотношениях между иммунной системой и собственно печенью, но с возрастом она угнетается. Механизмы, лежащие в основе её снижения, сложны. Один из механизмов, вовлеченных в снижение концентрации циркулирующего эпидермальногофактора роста, связан с тем, что ответ гепатоцитов на циркулирующий̆ эпидермальный фактор роста снижается вследствие связанного с возрастом дефицитом EGF-рецепторов или снижения передачи сигнала после связи EGF с его рецептором. Другой - со снижением пролиферативной способности гепатоцитов вследствие подавления циклинзависимых киназ взаимодействием с хроматином, ремоделированным протеином Bim, которые экспрессируются в стареющих гепатоцитах. С возрастом вместе со снижением регенераторной способности снижается длина теломеров особенно у пациентов с болезнями печени.

Применение в медицинской практике

Одна из возможных областей применения феномена поглощения и уничтожения гепатоцитами аутореактивных CD8 T-клеток – подавление отторжения пересаженных органов. Вероятность отторжения нового органа велика. При трансплантации новой орган рассматривается организмом как чужеродный объект, и селезенка и лимфатические узлы посылают так называемым наивным Т-клеткам сигнал к размножению и трансформации в Т-киллеры, действие которых будет распространяться на только что пересаженный орган. Ученые установили, что печень может обойти этот процесс: гепатоциты посылают наивным Т-клеткам сигналы и переваривают их прежде, чем те успеют трансформироваться в Т-киллеры. Коктейль из препаратов-иммуносупрессоров, которые обязательно назначаются после трансплантации, снижает вероятность отторжения органа, но ослабляет иммунную систему пациента, оставляя его беззащитным перед лицом тяжелых инфекций, которые в противном случае вызвали бы лишь легкое заболевание, например, простуду. Более того, в долгосрочной перспективе такие препараты предрасполагают организм к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Так же результаты исследований могут найти свое применение в лечении инфекционных заболеваний и подскажут способ ослабить разрушение печени Т-клетками, усилив её защиту от таких тяжелых заболеваний, ка гепатит С.

Активизация супрессорных клеток в печени препятствует распространению метастазов при раке печени, что может сильно повлиять на дальнейшее лечение онкологических заболеваний.

Список литературы

1. http://www.jleukbio.org

2. http://www.gastro-j.ru

3. http://www.pnas.org

4. Болезни печени и желчевыводящих путей: рук-во для врачей / под ред. В. Т. Ивашкина. — М.: М-Вести, 2002. — 416 с.

5. Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева. — СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. — 846 с.

6. Лазебник, Л. Б. Возрастные изменения печени (клинические и морфологические аспекты) / Л. Б. Лазебник, Л. Ю. Ильенко // Клиническая геронтология. — 2007. —Т. 13, № 1. — С. 3–8.

7. Клиническая иммунология и аллергология: В 3 т. / под ред. Л. Йегера; пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1990. — 560 с.

8. Chen P., Morgan E. Hepatic cytochrome P-450 regulation in disease states // Curr. Drug. Metab. — 2001. —Vol. 2. — P. 165–183.

9. Hermann M., Scholmerich J., Straub R. Influence of cytokines and growth factors on distinct steroidogenic enzymes in vitro: a short tabular data collection // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 966 — P. 166–186.

10. Islam M., Frye R., Richards Th. еt al. Differential effect of IFNα 2β on the cytochrome P450 enzyme system: a potential basis of IFN toxicity and its modulation by other drugs // Clin. Cancer. Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 2480–2487.

Код для цитирования: Скопировать