IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) (от лат. fibro – волокно, dis – расстройство, нарушение, plasis – строение, структура и os, ossis – кость, facio – делать, окостенение) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся прогрессирующим гетеротопическим истинным окостенением мягких тканей скелета (соединительнотканных прослоек в толще мышц, фасций, апоневрозов, сухожилий) и ассоциирующееся с множественными врожденными скелетными аномалиями. Для него характерно неуклонно прогрессирующее течение, в результате чего у больных возникают нарушения в опорно-двигательном аппарате, они становятся глубокими инвалидами и умирают обычно в детском или молодом возрасте. В основе прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (ПОФ) лежат воспалительные процессы, сформированные в сухожилиях, фасциях, связках, мышцах и мягких тканях, которые в результате прогрессирования болезни кальцифицируются и костенеют. Из-за того что в местах, где должны наблюдаться противовоспалительные процессы, можно сказать, растут кости, эта болезнь получила название «Болезни второго скелета».

Историческая справка

Первое упоминание о болезни относится к 1648 г., когда Patin описал «окостеневшую» пациентку. Подробно болезнь описана немецким врачом E. Мünchmeyer в 1869 г. ПОФ относится к редкой патологии: 1 случай на 2 млн человек. Не обнаружено половой, расовой и этнической предрасположенности. Болезнь начинается в первой декаде жизни, являясь исключительно патологией детского возраста. Чаще дети заболевают в возрасте от 3 до 4 лет, известны случаи дебюта болезни в возрасте до 3 месяцев.

Этиология и патогенез

ПОФ – наследственное заболевание, связанное с геном, ответственным за гиперпродукцию морфогенного белка кости BMP4 (bone morphogenetic protein 4). Ген BMP4 относится к трансформирующему фактору роста (TGF), участвующему в развитии всех органов и тканей. В норме сигнал с гена TGFb повышает экспрессию гена ENPP1, что способствует усиленной выработке неорганического пирофосфата, ингибирующего процессы минерализации и кальцификации. Мутации в гене ENPP1 подавляют выработку неорганического пирофосфата, что вызывает аномальную оссификацию тканей.

Клиническая картина

Дети при рождении выглядят нормальными, не считая врожденных дефектов скелета. Часто отмечаются микро- и клинодактилия (клиновидная деформация) пальцев кистей, особенно характерна клинодактилия больших пальцев ног, их вальгусное положение. В первом или втором десятилетии жизни на шее, спине и плечах развиваются болезненные инфильтраты, фиброзные узлы. Болезненные инфильтраты в мягких тканях выглядят как подкожные опухолевидные образования, размер которых вначале достигает 1 см. Локализация их – параспинальные мышцы, мышцы плечевого и тазового пояса или шеи. Появление инфильтратов сопровождается незначительным повышением температуры и покраснением кожи над ними. Образование инфильтратов провоцируется ушибами, травмами, иногда довольно легкими, а также оперативными вмешательствами, внутримышечными инъекциями.

Впоследствии инфильтраты окостеневают в ходе гетеротопической оссификации. Костная ткань нередко формируется на месте кровоподтеков и синяков. Оссификация скелетных мышц продолжается до 16 лет включительно и превращает больных в «окаменевших людей». Возникают стойкие контрактуры, мышечные атрофии, ограничения подвижности позвоночника, развитие кривошеи. Деформация и фиксированное положение грудной клетки и позвоночного столба ведут к развитию частых рестриктивных легочных заболеваний. Характерен внешний вид больного: походка скованная, голова наклонена несколько кпереди, лицо амимично, мышцы шеи имеют вид натянутых тяжей. Движения резко ограничены во всех отделах позвоночника. Отмечаются аномалии развития скелета. Течение болезни волнообразное, интервалы между обострениями могут быть достаточно велики. Вспышки ПОФ являются спорадическими и непредсказуемыми. Прогрессирующее течение заболевания приводит к тяжелым функциональным нарушениям опорно-двигательного аппарата, глубокой инвалидизации больных и преждевременной смерти, преимущественно в молодом возрасте.

Наблюдение

Больной З., 23 года. Инвалид I группы. Закончил 12 классов средней школы и 3 курса технического университета. Наследственность не отягощена. Мать – русская, отец – мордвин. Родители и младший брат здоровы. Других детей в семье не было. Родился здоровым мальчиком, но в первые месяцы жизни не было бровей. С 6 мес до 1 года выявлен экссудативный диатез, который появился после какой-то прививки. В раннем детстве болел краснухой и ветрянкой. Наблюдалась анемия. Гемоглобин быстро нормализовался после лечения цианокобаламином. В 4-летнем возрасте дважды наблюдался отек лба, который расценили как последствие укуса комара или пчелы. В возрасте 6,5 года без видимой причины появилась отечность голени. Температура оставалась нормальной. Позже заметили ограничение подвижности в голеностопном суставе. При рентгенологическом исследовании выявлен экзостоз. В этот период, как и на всем протяжении заболевания, СОЭ не повышалась. Проведено оперативное вмешательство с целью удаления экзостоза. После снятия гипса развилась стойкая контрактура, а через 21 день после операции обнаружили распространение депозитов кальция в мягких тканях бедра и голени. По данным гистологического исследования биоптата из области послеоперационного рубца диагностировали оссифицирующий миозит. В дальнейшем больной повторно оперировался с иссечением оссифицирующих мышц ног, что приводило только к нарастанию гетеротопической оссификации. Развились стойкие сгибательные контрактуры, из-за которых с трудом передвигался. Дважды надрезали ахиллово сухожилие, что приводило лишь к кратковременному эффекту. Сформировалась деформация стопы в положении переразгибания. В 1992 г. упал с качелей на спину. Через 2 мес развился отек шеи, а после его разрешения появилась тугоподвижность в шейном отделе позвоночника. С 1992 г. стали появляться многочисленные опухолевидные образования на спине, достигающие 15x25 см и имеющие деревянистую плотность. В 2003 г. после травмы (упал на улице) появилась припухлость бедра с гиперемией кожи и повышением локальной температуры. Эта припухлость держалась не менее 1,5 мес. Одновременно наблюдалась припухлость и в области грудино-ключичной мышцы. При поступлении. Общее состояние средней тяжести. Ходит только с помощью посторонних лиц. Нарушена осанка. Голова отклонена влево и приведена к туловищу. Не может опираться на всю ступню и передвигается на носочках. Укорочены большие пальцы стоп. Определяются множественные экзостозы, наиболее крупные в области локтевых суставов. В месте операционного рубца на правой голени – плотное образование в виде тяжа 1,5x8 см. На левой голени определяется плотный тяж 4x10 см. Выраженная деформация грудной клетки, преимущественно в области плечевого пояса, со значительным ограничением подвижности в плечевых суставах и приведением рук к туловищу. В правом плечевом суставе почти отсутствуют пассивные или активные движения.

Значительное ограничение подвижности в локтевых и левом лучезапястном суставах, а также в тазобедренных и коленных. Сгибательные контрактуры коленных, плечевых и локтевых суставов. Крупные оссификаты на спине, преимущественно в верхних отделах, безболезненные при пальпации, достигающие в длину 22 см и более. Мышцы спины плотные на ощупь. Выраженная деформация позвоночника, сколиоз грудного и поясничного отделов, ограничение подвижности шейного отдела позвоночника в трех направлениях. В клиническом анализе крови, мочи, при детальном биохимическом и иммунологическом исследовании отклонений от нормы не выявлено. На рентгенограммах туловища и конечностей имеется большое количество крупных оссификатов разной формы и размеров, а при рентгенографии дистальных отделов стоп обнаружена микродактилия больших пальцев стоп и их синкарпия, утолщение дистальных эпифизов I плюсневых костей.

Диагностика

Основывается на двух клинико-рентгенологических критериях:

1) наличии гетеротопической оссификации мягких тканей;

2) аномалиях развития скелета, прежде всего, большого пальца стопы.

Различают три рентгенологические стадии развития окостенения:

I стадия (инфильтрации) – разрастание молодой дегенеративной ткани и вторичные дегенеративные изменения в мышцах. На рентгенограммах эти изменения не определяются;

II стадия (фиброзной индурации) – рубцевание молодой ткани со вторичной атрофией мышечной ткани. На рентгенограммах – «нежные» тени типа костной мозоли;

III стадия (окостенения) – образование костной ткани в местах поражения мягких тканей, что на рентгенограммах отчетливо проявляется интенсивными тенями. Таким образом, рентгенологически определяются крупные участки окостенения в мышцах, сращение их с костями, позвоночный столб в виде бамбуковой трости, анкилозы суставов.

Специфической лабораторной диагностики нет. Острофазовый ответ, выраженная воспалительная реакция или нарушение кальциевого обмена обычно не регистрируются. Возможно повышение сывороточного уровня щелочной фосфатазы, индекса кальций/фосфор, свидетельствующее об активации метаболизма костной ткани. Другие показатели, включая белковые фракции и острофазовые белки, биохимические и иммунологические тесты, не имеют отклонений от нормальных величин. Могут быть признаки метаболического ацидоза и анемии.

Прогноз

Исход заболевания безнадежный и неблагоприятный. Продолжительность жизни больных различна. Частой причиной смерти является легочная инфекция на фоне гиповентиляции. В перспективе есть надежда на создание лекарства, блокирующего генетический механизм, запускающий рост лишних костей.

Факторы развития фибродисплазии

Оссифицирующая фибродисплазия очень редкое заболевание, встречается с частотой 1:2000000. Было установлено что географические, гендерические, расовые и этнические факторы не влияют на развитие заболевания. Чаще всего оссифицирующая фибродисплазия развивается из-за самопроизвольной мутации в генах. На дальнейшее развитие заболевания влияют экологические и генетические факторы. При проведении исследования на близнецах было обнаружено, что под воздействием разных факторов окружающей среды фибродисплазия развивалась по-разному.

Генетика ПОФ и семейные исследования

Семейная ПОФ – чрезвычайно редкое заболевание в популяции и имеет аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью. Хотя большинство зарегистрированных случаев заболевания являются спорадическими (единичными в семье), в литературе описаны семьи, в которых поражены родитель – потомок/потомки: братья, сестры, в т. ч. близнецы. Представляет интерес наблюдение J.M. Connor et al, описавших семью, где ПОФ была диагностирована в 3-х поколениях у 5 лиц. В 1-м поколении пораженным был мужчина, который имел 2-х больных дочерей и 2-х больных внучек. Примечательна выраженная фенотипическая изменчивость тяжести течения заболевания в этой семье. Так, мужчина имел асимптоматическое течение до момента травмы, после которой у него развилась тугоподвижность шеи, спины, конечностей и нижней челюсти. Однако в 70 лет он передвигался, используя трость, и умер в возрасте 72 лет от инфаркта миокарда. Диагноз ПОФ ему был поставлен на основании наличия врожденной деформации большого пальца стопы и рентгенологического обследования, выявившего генерализованный анкилоз позвоночника, множественные зоны оссификации мягких тканей. Одна из его дочерей также не имела признаков заболевания до 22 лет, когда после экстракции зуба с последующим протезированием у нее развилась тугоподвижность челюсти. Ее сестра в возрасте 15 лет отметила спонтанную припухлость левой голени, когда на основании биопсии была диагностирована фибросаркома. Однако дальнейшее течение болезни (характерные болезненные припухлости и прогрессирующее ограничение объема движений) свидетельствовало в пользу ПОФ. Летальный исход наступил в 28 лет от пневмонии в состоянии полной обездвиженности. Также имели ПОФ 2 внучки больного от старшей дочери.

Лечение

В настоящее время не существует никаких доказанных эффективных методов профилактики или лечения ФОП. С открытием гена ФОП стало возможным понимание патогенеза заболевания. Перспективной является непосредственная работа с геномом, но в настоящее время данные методы лечения находятся лишь на стадии предварительных лабораторных исследований и не применяются в клинической практике. С 95% вероятностью можно диагностировать патологию у ребенка, если одна или несколько фаланг большого пальца ноги искривлены вовнутрь. В некоторых случаях у пальца отсутствует сустав. Чаще всего прогрессирующим миозитом болеют мальчики. Симптомом недуга в раннем младенчестве является болезненная пальпация мышц, при этом они достаточно плотные, напряженные. Еще одним признаком патологии является отек мягких тканей головы, который мог бы возникнуть при незначительных ушибах или царапинах, укусах насекомых. Однако при наличии ФОП отечность не реагирует на медикаментозную терапию и не проходит в срок до месяца. Под кожей в области спины, предплечья или шеи также могут возникать уплотнения размером до десяти сантиметров.

Поначалу ФОП затрагивает мышцы шеи, спины, голову, позже опускается в брюшной и бедренный отделы мускулатуры. Однако недуг никогда не поражает мышечную ткань сердца, диафрагму, язык, окологлазные мускулы. Болезнь часто путают с онкологией и пытаются удалять возникшие затвердения, что не приводит к выздоровлению, а провоцирует бурный рост «ненужных» костей.

Список литературы:

• http://cyberleninka.ru/article/n/progressiruyuschaya-ossifitsiruyuschaya-fibrodisplaziya

• https://medprosvita.com.ua/progressiruyushhaya-ossificiruyushhaya-fibr-2/

• http://health-kz.com/arhiv/10_40_oktyabr_2015/progressiruyuwaya_ossificiruyuwaya_fibrodisplaziya/

• http://www.24farm.ru/genetika/ossificiruuscheaya_progress_fibrodisplaziya/

• http://health-post.ru/fibrodisplaziya/

Код для цитирования: Скопировать