ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ВОЗНИКНОВЕНИЮ АСТМЫ - Студенческий научный форум

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ВОЗНИКНОВЕНИЮ АСТМЫ

 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Вступление

Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся обструкцией бронхов и их гиперреактивностью. Заболевание проявляется эпизодами затруднения дыхания, хрипов, кашля, приступами удушья. БА – одна из наиболее распространенных патологий, для которой характерен наибольший темп роста заболеваемости, особенно в экономически развитых странах. В мире БА страдают более 300 млн человек. В некоторых странах эта болезнь является главной причиной инвалидизации и смертности населения, опережающей онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. Распространенность БА среди населения может достигать 35%, принимая характер эпидемии. По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, БА болеют приблизительно 10 млн человек, при этом доля детского контингента составляет более 20%. Эти факты свидетельствуют, что в настоящее время БА является глобальной медико-социальной проблемой, что обусловливает необходимость ее всестороннего изучения.

Целью исследования данной работы является изучение генетической предрасположенности возникновения астмы.

Задачи исследования:

1. Изучить роли наследственных факторов, предрасположенность к БА

2. Рассмотреть воздействия внешней среды на организм.

  1. Доказательства роли наследственных факторов в развитии бронхиальной астмы

Предположения о возможной роли наследственных факторов в возникновении БА были высказаны еще в начале XX века в результате наблюдения за семейными случаями заболевания и накопления аллергических заболеваний (аллергический ринит, экзема) среди родственников больных. Так, по данным П.К. Булатова и Г.Б. Федосеева, наследственная предрасположенность к БА выявлена у 46,3% пробандов. В последующие годы в серии работ было показано, что частота БА у родственников пробандов значительно выше средних популяционных частот. В одном из исследований было изучено наследование заболеваний у 3980 родственников 72 больных БА и 2680 родственников 60 пациентов с другой патологией. Оказалось, что частота БА у родственников больных в 4,5 раза превышает частоту заболевания в контрольной группе. Большой фактический материал позволил авторам высказать предположение, что в 33,3% случаев тип наследования БА был аутосомно-рецессивным, в 11,1% – аутосомно-доминантным, в 43,1% – аутосомно-доминантным с неполной пенетрантностью, в 18,5% – мультифакториальным. Значение наследственных факторов в происхождении БА было продемонстрировано в серии работ по оценке повторного риска заболевания в отягощенных семьях. Так, по данным Л.Г. Чучалина, если один их родителей страдает БА, вероятность развития заболевания у ребенка составляет 20-30%, а если больны оба родителя – 75%. В целом считают, что риск возникновения БА у ребенка, родители которого имеют признаки атопии, в 2-3 раза выше, чем в случае, когда проявления атопии у родителей отсутствуют.

При сравнении частоты БА среди потомков здоровых людей и лиц с БА установлено, что риск развития заболевания в 2,6 раза выше, если БА страдает мать ребенка, в 2,5 раза выше, если болеет отец, и в 6,7 раза выше, если болеют оба родителя. Следует подчеркнуть, что риск развития БА у ребенка в случае, когда болеют оба родителя, значительно превышает таковой при наличии заболевания у одного из них; причем, что особенно важно, он не является простой суммой рисков, полученных от каждого из родителей. Эти результаты, вероятно, отражают аддитивное взаимодействие многих генов, обусловливающих предрасположенность к развитию БА. В ряде исследований показано, что при манифестации БА в раннем возрасте она протекает более тяжело и быстрее приводит к необратимым изменениям в легких; риск развития заболевания у последующих детей существенно возрастает; кроме того, наследственная отягощенность в этих семьях проявляется большим количеством лиц с субклиническими проявлениями болезни.

Таким образом, многие исследования установили важность семейных (в том числе и наследственных) факторов в развитии БА. Вместе с тем этих результатов было недостаточно для подтверждения ведущей роли наследственности в развитии болезни, поскольку они могли отражать общность внешних факторов, провоцирующих заболевание (одинаковые экологические условия проживания и микроклимат в жилище, воздействие сходных антропо-техногенных факторов, сходство пищевого рациона и т.д.). В соответствии с этим для установления вклада генетических и средовых компонентов в этиологию и патогенез БА были предприняты семейно-популяционные и близнецовые исследования.

В семейных исследованиях наиболее часто используют три методических подхода:

- Оценка относительного семейного риска, определяемого как отношение распространенности заболевания в отягощенной части популяции (например, среди родственников пробандов) к распространенности в общей популяции.

- Оценка наследуемости заболевания, определяемой как часть общей фенотипической изменчивости, которая обусловлена генетическими различиями.

- Определение типа наследования, позволяющее выбрать модель генетического контроля развития заболевания, наиболее адекватную наблюдаемым сегрегационным частотам.

Количественную оценку вклада генетических факторов можно получить с помощью близнецового метода, при котором подсчитывают конкордантность по заболеванию у монозиготных и дизиготных близнецов (то есть частоту развития БА у обоих близнецов из анализируемой пары).

  1. Факторы риска развития бронхиальной астмы

Наследственная предрасположенность является обязательным условием для развития атопической бронхиальной астмы. Риск возникновения атопической бронхиальной астмы у ребенка от родителей, которые имеют признаки атопии, примерно в три раза выше, чем у ребенка, родители которого их не имеют.

Основные гены наследственной предрасположенности к бронхиальной астме содержатся в 5 и 11 хромосомах.

Считается, что генетическая основа наследственной предрасположенности к бронхиальной астме представлена набором генетически независимых компонентов болезни: предрасположенности к выработке специфических иммуноглобулин E-антител, развитию атопии и бронхиальной гиперреактивности. Наличие каждого из этих факторов повышает вероятность заболевания бронхиальной астмы, а их совокупность приводит к высокому риску развития заболевания при минимальном влиянии факторов окружающей среды.

Важная роль в реализации предрасположенности к бронхиальной астме отводится факторам риска со стороны окружающей среды.

Примерно 30% популяции имеют скрытую сенсибилизацию по результатам кожных проб.

Но только у половины этих людей есть клинические симптомы аллергопатологии, при этом только четвертая часть из них (5%всей популяции) имеет симптомы бронхиальной астмы. То есть несмотря на сенсибилизацию к бытовым аллергенам (что является важнейшим фактором риска развития бронхиальной астмы), только малая часть этих людей заболевает бронхиальной астмой.

Все факторы окружающей среды, которые провоцируют развитие бронхиальной астмы делят на:

- Индукторы (ингаляционные аллергены, пищевые аллергены, химические вещества, дерматофиты, грибы: Aspergillus, Alternaria) – это низкомолекулярные чужеродные белки или химические частицы, способные у человека с генетической предрасположенностью вызвать иммунный ответ путем активации Т-хелперов 2-го типа и продукции иммуноглобулинов E, G4. Повторный контакт с индукторами ведет к увеличению количества эозинофилов в стенке дыхательных путей и развитию воспаления.

- Усилители (озон, эндотоксин, риновирусы) – это агенты, которые находятся в окружающей среде и обладают способностью вызывать или усиливать аллергическое воспаление дыхательных путей. Их отличие от индукторов заключается в том, что они не могут вызывать иммунную реакцию с преобладанием функции Т-хелперов 2-го типа и продукцией иммуноглобулина E.

- Триггеры (холодный воздух, пассивное курение, физические упражнения, гистамин, метахолин, резкие запахи) – агенты, которые могут усиливать гиперреактивность бронхов на короткий период времени без увеличения развития воспалительной реакции в стенке дыхательных путей в последующем.

Усилители и триггеры сами по себе неспособны привести к развитию бронхиальной астмы. Но их роль в качестве факторов риска развития бронхиальной астмы у лиц с наследственной предрасположенностью значительна.

Факторами риска развития бронхиальной астмы так же являются:

1. Пол

Существуют различия в распространенности астмы в зависимости от пола. Детская и подростковая астма наблюдается преимущественно у мальчиков. В возрасте 20-40 лет распространенность становится одинаковой, а после 40 лет заболевание чаще наблюдается у женщин. Причины этих различий неясны. Возможно, это связано с большей предрасположенностью к аллергии и большей узостью воздухоносных путей среди мальчиков. Также у них отмечается более низкая устойчивость эпителия дыхательных путей к вирусам, обусловленная особенностями гормональной системы. Это приводит к более частым респираторным инфекциям. В результате увеличивается риск развития обструкции бронхов (сужения дыхательных путей), в том числе тяжелых приступов астмы у мальчиков.

2. Бронхиальная гиперреактивность

Бронхиальная гиперреактивность (БГР) – это повышенная реакция бронхов на раздражитель, при котором бронхиальная обструкция развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых людей.

Наряду с предрасположенностью к развитию аллергии, она занимает центральное место в формировании БА, хотя не у всех пациентов с бронхиальной гиперреактивностью наблюдаются симптомы астмы. Популяционные исследования у взрослых и детей показали, что распространенность астмы в 2–3 раза меньше, чем распространенность БГР. Гиперреактивность воздухоносных путей, по-видимому, является необходимым, но недостаточным состоянием для развития заболевания. В популяционном исследовании (281 ребенок в возрасте 5–9 лет) показано, что БГР часто предшествует заболеванию и связана с повышенным риском развития обструкции и астмы.

3. Атопия

Атопия – это свойство организма часто развивать аллергические реакции, которое проявляется у ребенка при воздействии определенных факторов внешней среды (нерациональное богатое аллергенами питание, плохая экология) на фоне генетической предрасположенности к развитию аллергических заболеваний (например, аллергические заболевания у родителей). Для более легкого понимания термин «атопия» часто заменяется понятием «аллергия». Он определяется следующими методами: кожными аллергопробами, высоким уровнем в крови IgE (антител участвующих в аллергических реакциях), повышенным количеством эозинофилов крови (эозинофилией).

При наблюдении 562 11-летних детей, которым при рождении определили содержание IgE в сыворотке крови, выявлено, что степень БГР повышались вместе с возрастанием содержания IgE.

В то же время опубликованы убедительные доказательства того, что атопия и астма – генетически не сцепленные патологические состояния. В связи с этим уместен вопрос: насколько реально астма сопряжена с атопией?

Результаты эпидемиологических исследований, выполненных в США: у 5% населения выявляются эпизоды свистящего дыхания, менее чем у 2% из них определяется повышенная чувствительность к клещу домашней пыли. Таким образом, атопия не есть астма, однако она важный фактор риска астмы. Во всех схемах диагностики астмы у детей наличие атопии имеет критерий "большой фактор риска" (табл. 1, 2).

Таблица 1. Астма и аллергия: факторы риска по Silverman, 2001.

1.Большие факторы риска (необходимо наличие одного)

наличие у родственников аллергических болезней;

экзема/атопический дерматит.

2. Малые факторы риска: (необходимо наличие двух факторов)

Эозинофилия;

аллергический ринит;

шумное, свистящее дыхание, появляющееся при обычном состоянии ребенка (без простуды);

При наличии этих признаков риск развития астмы составляет около 76%. Если какой-либо показатель зарегистрирован хотя бы раз - риск развития астмы составляет около 59%.

Таблица 2. Астма и аллергия: факторы риска по F.Martinez, 2001.

1. Большие факторы риска

наличие у родственников аллергических болезней

экзема/атопический дерматит

повышенная чувствительность к аэроаллергенам (аллергены домашней пыли, клещей домашней пыли, домашних животных, аллергены пыльцы растений)

2. Малые факторы риска

Эозинофилия;

признаки бронхообструкции (затрудненного свистящего дыхания) при смехе, физической нагрузке (без простуды);

пищевая аллергия.

  1. Факторы внешней среды

Поллютанты

Бронхиальная астма у детей – экологически зависимое заболевание, так как реализация наследственной предрасположенности к ней всегда осуществляется при воздействии факторов окружающей среды. Поллютанты (химические вещества) оказывают прямое повреждающее действие на клетки слизистой оболочки респираторного тракта, приводя к развитию в ней воспаления, повышению проницаемости для аэроаллергенов, тем самым, снижая порог чувствительности к ним. Среди наиболее широко распространенных загрязнителей – окись углерода, диоксиды серы и азота, металлы, пыль, продукты неполного сгорания бензина (нефтеуглеводороды, формальдегид и др.). Особенно агрессивен для дыхательных путей индустриальный и фотохимический смог.

Респираторные инфекции

Вирусные и бактериальные респираторные инфекции являются пусковыми моментами, вызывающими обострение астмы у детей и взрослых. Способна ли инфекция вызвать астму, тем не менее, остается неизвестным. Не существует заключительных эпидемиологических данных, называющих инфекции причиной возникновения астмы у изначально здоровых лиц. Существуют в то же время результаты, показывающие связь между вирусными респираторными инфекциями и развитием астмы у детей, но, с другой стороны, обнаружена обратная связь между распространенностью астмы и частотой респираторных инфекций у новорожденных.

Эпидемиологические исследования подтвердили, что частые респираторные инфекции в период новорожденности могут защитить от дальнейшего развития астмы. Впечатляющие результаты получены в Тристан-да-Кунья – отдаленных островах в Атлантическом океане, которые до недавнего времени были изолированы от внешнего мира. На этих островах уровень респираторных вирусных инфекций очень низок, однако частота астмы и атопии намного выше, чем в популяциях остального мира.

Курение

Популяционные исследования показали взаимосвязь курения и гиперреактивности воздухоносных путей. Однако наличие астмы у взрослых в целом не связано с длительным стажем курения, что может частично отражать стремление астматиков не становиться постоянными курильщиками или курить меньше, чем люди, не страдающие астмой.

Воздействие табачного дыма

Существует большое количество свидетельств, что пассивное курение связано с развитием астмы в ранний период жизни. Курение матери является наиболее важной причиной развития астмы, так как мать проводит с ребенком больше времени, чем отец.

Воздействие пренатального курения матери

Курение матери во время беременности связывают с последующим снижением показателей легочной функции у новорожденного. Это увеличивает риск обструкции и, следовательно, астмы в более поздние периоды. Как показано в исследовании J.P.Yanrahan, показатели функции легких были ниже у новорожденных, матери которых курили, по сравнению с теми, чьи матери не курили. Новорожденные, у которых развились заболевания нижних отделов респираторного тракта, в первый год жизни чаще имели матерей, которые курили во время беременности и низкие показатели легочной функции до заболевания по сравнению с новорожденными, которые не заболели. Показано, что курение способствует задержке развития плода и нарушению строения ткани легких (непропорционально маленькие воздухоносные пути по сравнению с площадью легочной ткани). Эти изменения могут иметь значение для развития БГР и астмы после рождения.

  1. Клиническая картина

В развитии приступа бронхиальной астмы принято различать три периода: период предвестников, период разгара и период обратного развития приступа.

Период предвестников чаще встречается у больных с инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы и проявляется вазомоторными реакциями слизистой оболочки носа, кашлем, одышкой. В дальнейшем у больных появляется ощущение заложенности в грудной клетке, мешающее им свободно дышать. Вдох становится коротким, а выдох, наоборот, продолжительным, шумным, сопровождающимся громкими свистящими хрипами, слышными на расстоянии. Появляется ка­шель с трудноотделяемой вязкой мокротой. С целью облегчения дыхания больной принимает вынужденное положение с наклоном туловища вперед, опираясь локтями на спинку стула или колени.

В период разгара (во время приступа) лицо становится одутловатым, в фазу выдоха может наблюдаться набухание вен шеи. Грудная клетка как бы застывает в положении максимального вдоха. В акте дыхания участвуют вспомогательные дыхательные мышцы, помогающие преодолеть существующее сопротивление выдоху. При перкуссии грудной клетки отмечают коробочный звук, смещение вниз нижних границ легких и резкое ограничение их подвижности. Над легкими выслушивают ослабление везикулярного дыхания с удлинённым выдохом и большое количество распространенных сухих преимущественно свистящих хрипов. Поперечник абсолютной тупости сердца значительно уменьшается за счет резкого расширения легких, отмечаются приглушенность тонов, тахикардия.

В период обратного развития приступа улучшается отхождение мокроты, в легких уменьшается количество сухих хрипов, удушье постепенно проходит.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, проведенном в разгар приступа, определяют повышенную прозрачность легочных полей, низкое стояние и малую подвижность диафрагмы. В анализах крови выявляют эозинофилию и лимфоцитоз. В мокроте, полученной после приступа бронхиальной астмы, находят эозинофилы, спирали Куршмана и кристаллы Шарко-Лейдена.

У некоторых больных приступы удушья провоцируются приемом ацетилсалициловой кислоты (аспирина). При обследовании у этих пациентов часто выявляют риносинуситы или полипоз слизистой оболочки носа. Такое сочетание получило название аспириновой астмы или «аспириновой (астматической) триады».

У ряда пациентов в роли фактора, провоцирующего приступы бронхоспазма, могут выступать физическая нагрузка или спортивные упражнения, выполняемые обычно на открытом воздухе (бег, быстрая ходьба, игра в футбол). Такой вариант заболевания получил название «астмы физического усилия».

В диагностике бронхиальной астмы в настоящее время применяют специальные кожные пробы для выявления реакции организма на различные аллергены. Для изучения бронхиальной проходимости применяют функциональные методы исследования: спирографию, пневмотахометрию. При выявлении сопутствующих хронического бронхита или хронической пневмонии по показаниям проводят бронхоскопическое и бронхографическое исследования.

  1. Течение и осложнения

Бронхиальная астма протекает обычно с чередованием периодов обострения и ремиссии. При этом тяжесть ее течения может быть различной.

При легком течении обострения заболевания возникают не чаще 2 - 3 раз в год и, как правило, хорошо поддаются амбулаторному лечению. При среднетяжелом течении обострения бронхиальной астмы возникают 3 - 4 раза в год и уже требуют стационарного лечения. Тяжелое течение бронхиальной астмы характеризуется частыми (более 5 раз в год) и длительными обострениями заболевания с кратковременными периодами ремиссии или их полным отсутствием. При тяжелом течении могут возникнуть гормонозависимые и гормоно-резистентные формы заболевания.

Бронхиальная астма часто осложняется возникновением эмфиземы легких с присоединением вторичной легочно-сердечной недостаточности. Очень серьезным осложнением бронхиальной астмы является астматическое состояние, или астматический статус.

Стадия I (начальная, или стадия относительной компенсации) представляет собой затянувшийся свыше 12 ч. и некупирующийся приступ удушья. У больных развивается резистентность к бронхолитическим препаратам, перестает отходить мокрота. Вследствие гипервентиляции возникают гипокапния и компенсированный алкалоз.

Стадия II (стадия декомпенсации) характеризуется резким нарушением дренажной функции бронхов. Просвет их забивается вязкой слизью, в связи с чем исчезают прежде хорошо выслушиваемые сухие хрипы (стадия, или синдром, «немого легкого»). Нарушается газовый состав крови, возникают гипоксемия (Ра02, снижается до 50-60 мм рт. ст.), гиперкапния (РаСо2возрастает до 60-80 мм рт. ст.).

При отсутствии эффективных лечебных мероприятий развивается III стадия астматического статуса – стадия гиперкапнической комы. В результате прогрессирования гипоксемии, гиперкапнии и ацидоза (Ра02падает ниже 40 мм рт.ст., РаСо2становится выше 90 мм рт.ст.) возникают тяжелые неврологические, в том числе церебральные, расстройства, гемодинамические нарушения и может наступить смерть больного.

  1. Лечение

Проводят мероприятия, направленные на возможное прекращение воздействия на организм больного тех или иных аллергенов.

Для купирования приступов удушья в настоящее время широко применяют аэрозоли селективных β -адреномиметиков, оказывающих быстрое бронхорасширяющее действие: орципреналина сульфат (астмопент), тербуталин, сальбутамол, фенотерол (беротек) и др. Доза препарата подбирается индивидуально и составляет чаще всего 2 вдоха дозированного аэрозоля. Для лечения используют также аэрозоли м-холинолитиков (ипратропиум бромид, или атровент, беродуал). Большой популярностью среди больных и врачей пользуются ксантиновые производные. Так, для купирования приступа бронхоспазма часто при­меняют медленное внутривенное введение 10-15 мл 2,4% раствора эуфиллина. Для предупреждения приступов удушья назначают пероральный прием пролонгированных препаратов этой группы (например, таблетки «Теопэк» по 0,3 г 2 раза в день).

В качестве симптоматического лечения для улучшения отхождения мокроты назначают отхаркивающие и муколитические препараты (отвар термопсиса, корня алтея, мукалтин, бромгексин и др.).

Если ухудшение течения бронхиальной астмы вызвано или сопровождается обострением сопутствующих хронического бронхита или хронической пневмонии, назначают антибактериальные средства – эритромицин по 0,25 г 4 раза в день, гентамицин по 40 мг 2 раза в день внутримышечно и др.

При прогрессирующем течении бронхиальной астмы с тяжелыми приступами удушья, когда использование других препаратов оказывается безуспешным, назначают глюкокортикостероиды. В них нуждается примерно 20% больных бронхиальной астмой. Обычно применяют 15-20 мг преднизолона в сутки (в утренние часы), желательно вместе с антацидными препаратами (алмагель, маалокс) и др., предохраняющими слизистую оболочку желудка от возможного возникновения эрозивно-язвенных поражений. После достижения эффекта дозу препарата медленно снижают (на 2,5 мг каждые 5-7 дней), оставляя в дальнейшем лишь поддерживающую дозу (5-10 мг в сутки).

Хороший эффект оказывает также ингаляционный способ применения гормональных препаратов (например, бекотида), дающий меньше побочных эффектов.

При лечении астматического состояния применяют оксигенотерапию, внутривенное введение эуфиллина, высоких доз глюкокортикостероидов (60-90 мг преднизолона каждые 3-4 ч) с одновременным назначением 20-30 мг препарата внутрь. Для борьбы с ацидозом используют 3% раствор гидрокарбоната натрия по 100-150 мл 1-2 раза в сутки.

При возникновении синдрома «немого легкого» или гиперкапнической комы больных переводят на искусственную вентиляцию легких. В ряде случаев по показаниям проводят бронхиальный лаваж с помощью бронхоскопа, применяют фторотановый наркоз.

Профилактика бронхиальной астмы включает в себя устранение из окружающей среды больного возможных аллергенов, борьбу с профессиональными вредностями, курением, тщательную санацию очагов хронической инфекции (особенно в носоглотке).

Заключение

Проблема генетики БА, утвердившаяся как одна из важнейших проблем медицинской и клинической генетики, все еще далека от ее полного осмысления. Исследования молекулярно-генетических основ заболевания за последние 15-20 лет позволили установить роль многих генов и их полиморфизмов в детерминации предрасположенности к БА. В этой связи актуальность анализа ассоциаций с БА полиморфизма еще не изученных или мало исследованных в этом отношении генов не вызывает сомнений. Изучение фармакогенетики БА находятся в самом начале, поэтому можно надеяться, что результаты последующих исследований генетического контроля фармакодинамики и фармакокинетики при БА откроют возможности оптимизации лечения, оценки его эффективности и профилактики побочных эффектов.

Наличие в родословной, помимо больного ребенка, родственников с минимальными проявлениями БА (но не с клиническим диагнозом) можно рассматривать как фенотипическое проявление части полигенного комплекса, формирующего предрасположенность к развитию заболевания. Это определяет необходимость медико-генетического консультирования членов подобных семей с учетом результатов клинических, иммунологических, биохимических и молекулярно-генетических исследований. Достижения и перспективы дальнейшего изучения клинико-генетических и молекулярно-генетических основ БА будут обусловлены реализацией комплексного подхода: от развития технологий микрочипов до биоинформационных подходов к анализу генных сетей, учета взаимодействия генетической конституции с факторами внешней среды, что приблизит нас к пониманию механизмов возникновения и контроля бронхиальной астмы.

Список использованной литературы

  1. Бочков Н.П. Наследственные болезни. Национальное руководство. - ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 992 с.

  2. Давлицарова К.Е. Основы ухода за больными. Первая медицинская помощь: Учебное пособие. - М.: Инфа – М, Форум, 2004. – 368 с.

  3. Мокина Н.А. Немедикаментозная терапия бронхиальной астмы у детей. Современное состояние проблемы. – в: Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры, №3, 2003.

  4. Чучалин А.Г. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". - Атмосфера, 2008. – 108 с.

Просмотров работы: 1911