IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Введение.

Хромосома Y содержит относительно небольшое число генов. К началу 2002 г. в ней картировано немногим более 35 генов, из них только 7 вызывают наследственные болезни, в том числе пигментный ретинит, несколько форм азооспермии, дисхондростеоз и гонадобластому, нарушение диффе-ренцировки пола и др. В хромосоме Y находится несколько генов «домашнего хозяйства», гомологичные им гены расположены в хромосоме X. Последние гены не инактивируются при инактивации хромосомы X.

Таблица 1

Как следует из табл.1, хромосома Y передается только от отца к сыну, и такое наследование называют голандрическим. Убедительно доказать, что признак наследуется сцепленно с хромосомой Y по родословным крайне трудно, так его надо дифференцировать от аутосомно-доминантного наследования. Только большие семьи, в которых среди сибсов встречаются и девочки, и мальчики, но признак такой же, как у отца, есть только у мальчиков, позволяют заподозрить, что речь идет об Y-сцепленном наследовании.

При Y-сцепленном заболевании больны будут также только мужчины, но в отличие от Y-сцепленной патологии пораженный отец будет передавать заболевание только своим сыновьям, его дочери и их дети всегда здоровы.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40). Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак - оволосение ушной раковины.

Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматизированные, т.е. генетически неактивные, участки. Вместе с тем исследования по клинической цитогенетике показали, что, если в кариотипе содержится хотя бы одна Y-хромосома, организм развивается по мужскому типу даже в случаях ХХХХY-кариотипа. Это свидетельствует о наличии в Y-хромосоме генетических факторов, определяющих мужской пол.

В настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 20 генов, в том числе генов, детерминирующих развитие семенников, отвечающих за сперматогенез, контролирующих интенсивность роста, определяющих оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей, и некоторые другие признаки. Признак, ген которого локализован в Y-хромосоме, передается от отца всем мальчикам, и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей.

Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

Родословная с Y-сцепленным типом наследования избыточного оволосения ушных раковин в четырёх поколениях представлена на рисунке.

Признаки голандрического типа наследования.

Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям. Дочери никогда не наследуют признак от отца. «Вертикальный» характер наследования признака. Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.

Голандрический тип наследованияхарактеризуется следующими признаками:

1. Больные во всех поколениях;

2. Болеют только мужчины;

3. У больного отца больны все его сыновья;

4. Вероятность наследования 100% у мальчиков.

Голандрические признаки не имеют существенного значения в наследственной патологии человека.

Азооспермия.

Азооспермия - патологическое состояние, при котором в эякуляте отсутствуют сперматозоиды.

Азооспермия является одной из причин мужского бесплодия. Азооспермию устанавливают с помощью анализа эякулята (спермограмма).

Различают необструктивную (секреторную) азооспермию, при которой в яичках не формируются сперматозоиды, и обструктивную (экскреторную) азооспермию, при которой сперматозоиды не попадают в эякулят из-за непроходимости семявыводящих путей. Возможна также сочетанная азооспермия, связанная одновременно с гипофункцией яичек и нарушением проходимости семявыводящих путей. Обструктивная азооспермия (экскреторное бесплодие) значительно лучше поддаётся лечению.

Факторами риска азооспермии являются генетически нарушения, токсические воздействия (включая алкоголь, химические вещества, радиационное облучение), воспалительные заболевания половых органов, приводящие к нарушению проходимости семявыносящих протоков, переохлаждение, авитаминоз.

Ихтиоз. Ихтиозиформные дерматозы – гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся чрезмерным шелушением кожи. Существует много форм ихтиоза и целый ряд редких синдромов, включающих ихтиоз как один из симптомов. Мы рассмотрим четыре основные формы, которые встречаются чаще всего: обыкновенный ихтиоз, Х-сцепленный ихтиоз, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический ихтиоз.

Таблица. Клинические и генетические признаки наследственных ихтиозов

Форма ихтиоза	Тип наследования и частота	Возраст манифестации	Тип чешуек	Локализация	Сопутствующие признаки	Гистологическая картина
Вульгарный	Аутосомно - доминантный, 1:300	В детстве	Тонкие	Обычно спина и разгибательные участки; ладони, подошвы	Атопия, фолликулярный кератоз	Может быть диагностической
Х – сцепленный	Х - сцепленный, 1:6000	От рождения или в детстве	Большие, темные	На шее и туловище	Помутнение роговицы	Может быть диагностической
Ламеллярный	Аутосомно - рецессивный, 1:300 000	От рождения	Большие, грубые	Вся поверхность тела; на ладонях и подошвах кожа утолщена	Выворот века	Диагностическая
Эпидермолитический	Аутосомно-доминантный, 1:300 000	От рождения	Толстые, бородавчатые	Большая часть тела; в кожных складках бородавчатость	Пузыри	Диагностическая

Х-сцепленный ихтиоз (XСИ) - это заболевание кожи, вызванное наследственным дефицитом фермента стероидной сульфатазы (STS), которое встречается в 1 человека из 2000 -6000 мужчин. Первым признаком XСИ является сухая кожа, которая шелушится, болезнь возникает из-за делеции или мутации гена STS. Однако XСИ может быть вызван большими делеции, которые вызывают синдромы смежных генов.

Это заболевание также известное как "дефицит стероидной сульфатазы" или Х-сцепленный рецессивный ихтиоз. Лечение заболевания в основном симптоматическое и направленное на преодоление кожных проявлений этой генетической болезни.

История. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз был отделен от других клинических форм ихтиоза в 1960-х годах в связи с развитием молекулярных методов диагностики.

Симптомы. Основные симптомы ХСИ включают в себя шелушение кожи, особенно на шее, туловище и нижних конечностях. Наиболее пораженными областями, как правило, есть места сгиба в участках суставов. Кожа у больных, обычно выглядит так, будто покрытая чешуей, диаметр которой больше 4 мм, она может быть темно-коричневого или серого цвета. В течение лета, симптомы болезни могут несколько облегчаться.

Диагностика. ХСИ в основном диагностируется на основании результатов анализов, ведь симптомы заболевания могут появиться как через несколько часов после рождения, так и на протяжении первого года жизни ребенка (при легкой форме болезни). Диагноз, как правило, ставит дерматолог, который также, как правило, составляет план лечения. Дефицит фермента STS подтверждается при осуществлении клинически доступного биохимического анализа. Выявление носительства у матери может быть проведено с помощью генетического тестирования матерей сыновей, пораженных этим заболеванием. Также может быть проведен молекулярный анализ ДНК, который направлен на выявление делеций или мутаций, он может быть особенно полезным при оценке риска заболевания у людей, со связанными медицинскими расстройствами. Кроме того возможно осуществление пренатальной диагностики, с помощью использования биохимических или молекулярных тестов. Однако, использование дородовой диагностикидля выявления заболеваний, которые считаются вполне доброкачественными, вызывает серьезные этические вопросы и требует генетического консультирования.

Генетика. Ген STS расположен на Х-хромосоме, его локус Xp22.3. То есть, это расстройство – является сцепленным с полом и влияет на мужчин и женщин по-разному (с разной частотой). Двадцать третью пару хромосом, как правило, называют "половыми-хромосомами". Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины одну Х и одну Y хромосому. Таким образом, у здоровых людей, мужчины имеют одну копию гена STS а женщины две копии. Этот ген при инактивации Х-хромосомы частично теряет свою функциональность, то есть у женщин, как правило, уровень фермента STS выше, чем у мужчин.

XСИ может возникать из-за новых делеций или мутаций гена STS, однако чаще это заболевание наследуется от матери, которая является носителем. Гемизиготная делеция или мутация гена STS у мужчин приводит к полному отсутствию соответствующего фермента, тогда как женщина является лишь носителем мутации или делеции гетерозиготных нормальных копий гена STS. У женщин, которые несут мутированную копию гена STS, активность фермента лишь несколько снижается. Именно поэтому на ХСИ чаще болеют мужчины, хотя лица мужского пола с аномальным числом половых хромосом (45, X и 47, XXY), которые также несут STS делеции или мутации могут быть исключениями из этого правила. Кроме того на ХСИ может заболеть и женщина, однако только в том случае, если ее отец был поражен болезнью, а ее мать была носителем дефектного гена, тогда эта женщина наследует мутировавшие копии гена STS на обеих Х хромосомах.

Вопрос генетической консультации.

Поскольку в большинстве случаев, заболевание возникает из-за наследования дефектного гена STS от матери, которая является его носителем, то каждая мать обязательно должна сделать ферментный анализ или пройти ДНК-тест, если этот случай заболевания - первый в семье. Если же в семье уже были известны случаи заболевания, то статус носителя может быть присвоен на основе анализа родословной. Мужчины с XСИ будут передавать Х-хромосому, которая содержит мутированный ген STS каждой из его дочерей, которая будет - носителем. Однако, все потомки мужского рода будут здоровы, поскольку от отца они получают нормальную Y хромосому. Женщины-носители делеции или мутации STS имеют 50% вероятность передачи этого дефектного гена потомкам. Таким образом, каждый ребенок мужского пола имеет шанс 50% унаследовать XСИ, а каждый ребенок женского пола имеет шанс 50% быть носителем расстройства. Любой человек, унаследовавший нормальную копию гена от матери - не будет больной и будет иметь очень низкую вероятность иметь ребенка с этой болезнью. Однако, через случайную сегрегацию хромосом во время гаметогенеза, это заболевание может возникнуть, вероятность такого явления не зависит от того, сколько случаев расстройства было в семье к этому. Следует отметить, что этот (выше указанный) риск рождения больного ребенка основан на предположении, что больные мужчины или женщины носители имеют детей от здоровых мужчин или не-носителей женщин. Риск, того, что ребенок родится больным при союзе между ХСИ мужчиной и женщиной-носителем - возрастает многократно.

Медицинские нарушения, связанные с болезнью. Кроме шелушения кожи ХСИ обычно не связан ни с каким другим медицинским отклонением. Иногда у больных ХСИ может быть непрозрачная роговица, однако это незначительное отклонение не влияет на зрение пациента. Известны случаи крипторхизма (это состояние, при котором одно или оба яичка не находятся на своем месте в мошонке. У некоторых больных наблюдается умственная отсталость. Как считают ученые, она связана с делецией соседних к STS генов. Делеции, включающие ген SHOX могут привести к малому роста пациента, в то время как делеции гена KAL1 могут привести к гипогонадотропному гипогонадизму, который характерен для синдрома Кальмана. У женщин-носителей, как правило, таких проблем нет, но очень редко у них могут возникать трудности при родах, ведь фермент STS очень важен для нормальной работы плаценты. Именно поэтому врач-гинеколог должен знать о том, что женщина является носителем заболевания.

Физиология и биохимия. Фермент STS (EC 3.1.6.2), также известный как арилсульфатаза С, действует почти во всем организме человека, причем наибольшая его экспрессия в коже, печени, лимфатических узлах и плаценте, а ниже в тканях молочной железы и головного мозга. STS катализирует гидролиз стероидных сульфатаз, таких как сульфат эстрона и дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS), стероидных не-сульфатаз эстрадиола и Андростендиола, соответственно. При беременности, этот фермент участвует в процессе производства эстрогенов плацентой. Кроме того, фермент также влияет на процесс на образования стероидов надпочечниками и на превращение стероидных сульфатаз в других тканях.

Однако, важнейшее значение этот фермент имеет для кожи. Дефицит фермента приводит к тому, что кожа становится сухой, сильно шелушится и становится похожей на кожу ихтиозавров. Согласно последним исследованиям, аномалии кожи, которые возникают при ХСИ, могут быть связаны с накоплением сульфата холестерола в наружном слое эпидермиса, что приводит к нарушению защитной функции и к освобождению корнеоцитов.

Лечение. Так как ХЗИ вызвана мутацией гена, то не существует никаких препаратов, которые бы позволили полностью вылечить болезнь. Одной из целей лечения является снижение масштабов шелушение кожи путем удаления избыточного количества ороговевающим чешуек, и сохранить кожу увлажненной. Это может быть достигнуто с помощью различных кремов:

- кератолитические агенты, такие как лактат аммония (Lac-Hydrin) используются для удаления ороговевшего слоя корнеоцитов;

- местный изотретонин;

- рецепторно-селективный ретиноид тазаротен.

Список литературы:

1. Музрукова Б.Б. Т.Х. // Морган и генетика. Научная программа школы Моргана Т.Х. в контексте развития биологии ХХ столетия // М.: Издательский дом «Грааль», 2002, стр. 310;

2. Morgan T.H., Sturtevant A.H., Muller H.J., Bridges C.B. // The Mechanism of Mendelian Heredity // New York, Henry Holt &. Co., 1923, p. 357;

3. Иванов В.И. Хренников В.Ю. // Основы обшей генетики // Краткое пособие, М;

4. Айала Ф., Кайгер Дж. // Современная генетика // М.: Мир

Код для цитирования: Скопировать