IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Лизосомные болезни (ЛБ) - это тяжелые наследственные заболевания, вызванные дефицитом активности специфических ферментов лизосом, которые отвечают за определенный этап деградации сложных комплексов белков, углеводов, липидов.

Вследствие дефектности ферментов внутри лизосом возникает неадекватное накопление субстрата (что и обуславливает другое название этой группы заболеваний - болезни накопления), которое приводит к нарушениям функции клеток различных тканей организма и, как следствие, к появлению клинических симптомов тяжелого прогрессирующего заболевания с поражением многих органов и систем.

Лизосомные болезни накопления относятся к редким (орфанным) заболеваниям. Частота отдель- ных форм колеблется от 1:40 000 до 1:1 000 000 и реже; суммарная частота составляет 1:7000–1:8000 новорожденных. В некоторых странах пытаются проводить массовый скрининг на эти заболевания.

Наиболее изученными лизосомными болезнями накопления у детей с возможностью проведения заместительной энзимной терапии являются болезни накопления липидов, из которых наиболее известны и сходны по клинической картине, морфологическим изменениям болезнь Гоше, болезнь Ниманна – Пика и дефицит лизосомной кислой липазы. Все перечисленные заболевания имеют два варианта дебюта (на первом году жизни и в более старшем возрасте), общ- ность клинической картины (системность поражения, наличие гепатомегалии или гепатоспленомегалии, задержка роста, анемия, цитопения, развитие печеночной недостаточности в финале болезни), а также вероятность относительно благоприятного и неблагоприятного (с ран- ним фатальным исходом) течения. Для понимания лизосомных болезней накопления необходимо идентифицировать специфические первичные клеточные типы, вовлекающиеся в процесс болезни. В патогенезе лизосомных болезней накопления в роли главных аффектированных клеток выступают макрофаги и моноциты, накапливающие первичный субстрат в лизосомах и при- сутствующие практически во всех органах и тканях.

В настоящее время выделяют следующие группы лизосомных болезней накопления: 1) мукополисахаридозы; 2) липидозы (сфинголипидозы — GM1- и GM2-ганглиозидозы, болезнь Гоше, галактосиалидоз, гранулематоз Фарбера, лейкодистрофии, болезнь Ниманна—Пика типы А и В и др.); 3) муколипидозы, 4) гликопротеинозы (фукозидоз, сиалидоз, маннозидоз, болезнь накопления гликогена II типа — болезнь Помпе, болезнь Данон и др.); 5) нейрональные церо- идные липофусцинозы; 6) другие болезни накопления (болезнь Ниманна—Пика тип С, болезнь Вольмана, болезнь накопления холестерина, цистиноз, болезнь Сала, пикнодизостоз и др.).

Болезни накопления липидов характеризуются рядом постоянных признаков:

1) в тканях накапливаются сложные липиды, структурным компонентом которых является церамид ;

2) скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;

3) при этих заболеваниях наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;

4) степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.

С учетом всех вышеизложенных признаков были разработаны специальные методы диагностики данных заболеваний. Стало возможным также выявлять гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие этих заболеваний, и определять сфинголиподистрофию у плода.

1. Болезнь Гоше.

В 1882 г. Philippe Gaucher впервые описал неизвестное ранее заболевание у 32-летней женщины с выраженной спленомегалией и необычными большими клетками селезенки, которые он назвал первичной эпителиомой селезенки. В ХХ в. было доказано, что заболевание, описанное Ф. Гоше, является системным, относится к группе врожденных и имеет несколько клинических вариантов, отличающихся степенью вовлечения центральной нервной системы (ЦНС).

Аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит врожденный дефект незаменимого фермента бета-глюкоцереброзидазы, вследствие чего метаболический субстрат - глюкоцереброзид (мембранный жир) накапливается в макрофагах (так называемые клетки Гоше), которые массивно инфильтрируют многие органы и системы (печень, селезенку, легкие, костный мозг, кости, центральную и периферическую нервную систему) с нарушением их функций. Хроническое мультисистемное прогрессирующее заболевание.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ БГ панэтническое заболевание, частота которого составляет 1:40000 – 1:70000 живых новорожденных. В популяции евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой и достигает 1:450 – 1:1000.

В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:

· тип 1 – ненейронопатический (самый частый).

· тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический,

· тип 3 – подострый нейронопатический.

При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими. Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета.

Основные клинические симптомы БГ типа

· гепатоспленомегалия,

· геморрагический синдром,

· костные боли (костные кризы),

· нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом

· патологические переломы,

· задержка физического и полового развития,

· астенический синдром.

Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес жизни. Течение заболевания – быстро прогрессирующее. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов:

· гепатоспленомегалия;

· нарушение глотания, поперхивание, часто осложняющиеся аспирационной пневмонией;

· тризм,

· билатеральное фиксированное косоглазие,

· прогрессирующие пирамидные нарушения (тетрапарез, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы;)

· прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретенных навыков;

· тонико-клонические и другие типы судорожных приступов, резистентных к противосудорожной терапии.

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе 2 БГ, но менее тяжело выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже:

· окуломоторные расстройства;

· снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции);

· экстрапирамидные нарушения;

· мозжечковые нарушения;

· расстройства речи, письма;

· поведенческие изменения, эпизоды психоза;

· генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонические приступы. В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее.

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на наличие:

· задержки физического и полового развития;

· слабости, повышенной утомляемости, частых респираторных инфекций;

· проявлений спонтанного геморрагического синдрома (в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек) или длительных кровотечений при малых оперативных вмешательствах;

· болей в костях и суставах; давность, характер и локализацию болей, наличие в прошлом переломов костей;

· предшествующей спленэктомии (полной или частичной);

· неврологической симптоматики (глазодвигательная апраксия или сходящееся косоглазие, атаксия, потеря интеллекта, нарушения чувствительности и др.);

· семейного анамнеза (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер).

Общетерапевтический осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, а также своеобразной гиперпигментации кожных покровов в области коленных и локтевых суставов, характерной для пациентов с БГ.

Диагностика основана на определении активности глюкозидазы в лейкоцитах или культурах фибробластов (менее 30% от нормы), а также на определении клеток Гоше в биоптатах костного мозга.

Ранее диагноз ЛБ звучал как приговор, так как никакого специфического лечения не было, ограничивались симптоматической терапией с минимальным объемом реальной помощи пациенту.

Болезнь Гоше послужила прототипом для клинического описания и фенотипической вариабельности более чем 50 лизосомных болезней накопления, причиной которых является нарушение функций более чем 300 лизосомальных энзимов или лизосомальных мембранных протеинов.

2)Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) связан с мутацией гена LIPA в хромосомном локусе 10q23.31, который кодирует гидролазы, участвующие в деградации лизо- сомных эфиров холестерина и триглицеридов. Клинически ДЛКЛ проявляется двумя принципиально различными фенотипами: с ранней манифестацией, известный как болезнь Вольмана (описана 1956 г.), и поздней, называемый болезнью накопления эфиров холестерина (впервые описана в 1963 г.). Ранняя манифестация дефицита кислой липазы встречается с частотой 1/140 000–1/350 000.

Болезнь Вольмана является редким генетическим расстройством, которое характеризуется полным отсутствием фермента, известного как кислая липаза. Этот фермент необходим для распада определенных жиров (липидов) в организме. Без этого фермента, определенные жиры будут накапливаться в тканях и органах тела, вызывая различные симптомы и проявления. Болезнь Вольмана может вызвать вздутие живота или припухлость желудка, рвоту и значительное увеличение печени или селезенки (гепатоспленомегалия). Опасные для жизни осложнения чаще развиваются в раннем детстве. Болезнь Вольмана вызывается мутациями в гене LIPA. Расстройство имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь Вольмана является наиболее тяжелым проявлением дефицита LIPA. Более мягкие формы расстройства известны как дефицит хранения эфиров холестерина.

Болезнь Вольмана является крайне редким заболеванием, которое развивается у мужчин и женщин в равных соотношениях. В медицинской литературе было описано более 50 случаев. Тем не менее, некоторые случаи могут остаться недиагностированными или некоторым пациентам могут поставить неправильный диагноз. Болезнь Вольмана была названа в честь одного из врачей, который первым описал это расстройство в 1956 году.

Болезнь Вольмана вызывается мутацией гена LIPA. Эта мутация передается по наследству (аутосомно-рецессивный признак). Исследователи определили, что ген LIPA расположен на длинном плече (q) хромосомы 10 (10q24-Q25). Ген LIPA кодирует кислую липазу (фермент). Этот фермент необходим для расщепления определенных жиров в организме, особенно холестерина (в частности, эфиров холестерина) и в меньшей степени триглицеридов. Без надлежащего уровня этого фермента, жиры начнут скапливаться и повреждать различные органы и ткани тела.

симптомы и проявления болезни Вольмана становятся очевидными вскоре после рождения, как правило, в течение первых нескольких недель жизни. Больные младенцы могут развить вздутие живота, а также существенное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Рубцы (фиброз) на печени также могут развиться у некоторых из них. В некоторых случаях может скапливаться жидкость в брюшной полости (асцит).

Младенцы, с болезнью Вольмана, имеют серьезные пищеварительные нарушения, в том числе те, при которых у человека нормально не поглощаются питательные вещества. Нарушения всасывания, связанные с болезнью Вольмана, часто приводят к развитию постоянной рвоты, к частому поносу, стеатореи и к недоеданию. Из-за этих осложнений пищеварения, дети, как правило, перестают расти и набирать вес в ожидаемой скорости для их возраста и пола.

Расширение печени, селезенки и выпуклость живота, могут привести к развитию пупочной грыжи, состоянию, при котором содержимое брюшной полости может проникнуть через аномальное отверстие в брюшной стенке вблизи пупка. Дополнительные симптомы и проявления могут включать: пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха), стойкую субфебрильную температуру и плохой мышечный тонус (гипотония). Младенцы могут проявлять задержки в развитии двигательных навыков.

В почках может накапливаться кальций (кальцификации). Эта кальцификация может нарушить производство важных гормонов и соответственно, это событие может повлиять на обмен веществ, кровяное давление, иммунную систему и на другие жизненно важные процессы в организме.

Младенцы с болезнью Вольмана также могут потерять ранее приобретенные психомоторные навыки. С возрастом, симптомы и проблемы болезни Вольмана часто ухудшаются, а это, в конечном итоге может привести к развитию опасных для жизни осложнений, в том числе крайне низкие уровни циркулирующих красных кровяных клеток (тяжелая анемия), дисфункции печени или ее недостаточность, а также сильную слабость, часто связанную с потерей веса и потерей мышечной массы.

Специфических методов лечения болезни Вольмана не существует. Лечение будет направлено только на конкретные симптомы, которые проявляются в каждом человеке по своему. Правильное питание может поддерживаться внутривенно. Если надпочечники не будут функционировать должным образом, врачи назначат необходимые препараты.

3)Мукополисахаридозы.

Среди всех болезней накопления в педиатрической практике с наибольшей частотой встречаются мукополисахаридозы. При этой патологии в результате недостаточности лизосомных ферментов изменяется катаболизм основного вещества соединительной ткани — гликозаминогликанов. Происходит накопление гликозаминогликанов в лизосомах, что приводит к грубой клеточной патологии и возникновению характерной клинической картины.

Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1917 г., когда C. Hunter описал у двух братьев 8 и 10 лет изменения опорно-двигательного аппарата, гепатосплено- и кардиомегалию, а также небольшое снижение интеллекта. Два года спустя G. Gurler наблюдала идентичную, но более тяжелую клиническую картину заболевания у двух мальчиков, не состоявших в кровном родстве. Впоследствии, внешнее сходство больных с фигурами, украшавшими Собор парижской богоматери, послужило основанием для объединения данной группы заболеваний под названием гаргоилизм. В 1952 г. G. Brante выделил из печени больных фракцию, содержавшую гексозамин и уроновую кислоту.

Заболевания характеризуются задержкой роста, диспропорциональном строением скелета (короткие туловище и шея, длинные конечности), грубыми чертами лица, костными деформациями (грудины, черепа, позвоночника, конечностей), тугоподвижностью крупных и мелких суставов. Как правило, отмечаются редкие зубы, дистрофия зубной эмали, множественный кариес, макроглоссия, гипертелоризм глаз, запавшее переносье, низкорасположенные ушные раковины, гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи, гипертрофия лимфоидного глоточного кольца. Типична патология со стороны ЦНС (снижение интеллекта, часто довольно грубое), органа зрения (помутнение роговицы, глаукома), сердечно-сосудистой системы (чаще недостаточность клапанов сердца) и слуха (тугоухость) признаки заболевания обычно отсутствуют в периоде новорожденности или в начале первого года жизни. Они проявляются стертыми симптомами изменения внешних черт лица и постепенно прогрессируют. Огрубление черт лица становится заметным только внимательному врачу и при строгом наблюдении за развитием ребенка.

Наиболее частыми мутациями при мукополисахаридозе типа I у европейцев считаются Q70X и W402X, в то время как мутация R89Q наблюдается преимущественно у японцев. В российской популяции распространенность аллелей W402X и Q70X составляет 4 и 44 %, что наиболее близко к показателям среди населения скандинавских стран (17 и 62 % соответственно) и значительно отличается от таковых у англо- саксонских жителей.

Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза крайне важно для выбора тактики терапии каждого типа мукополисахаридоза. В настоящее время только для трех типов мукополисахаридозов (I, II и VI) разработаны генно-инженерные лекарственные препараты, которые успешно применяются во многих странах мира, в том числе в России.

4)Болезнь Ниманна – Пика описана в конце 1920 г. благодаря работам Albert Niemann and Ludwig Pick. Это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных нарушений, проявляющихся накоплением липидов, общими клиническими признаками которых являются гепатоспленомегалия и отложение сфингомиелина в ретикулоэндотелиальных и паренхиматозных тканях, с вовлечением или без вовлечения ЦНС. В основе болезни лежит дефицит кислой сфингомиелиназы, ведущий к патологическому накоплению сфингомиелина в печени, селезенке, легких. Причиной дефицита кислой сфингомиелиназы являются мутации гена SMPD1. Патологическое накопление сфингомиелина в клетках моноцитарно-макрофагального ряда ретикулоэндотелиальной системы проявляется гепатоспленомегалией, интерстициальной болезнью легких, инфильтрацией костного мозга. Накопление сфингомиелина происходит еще внутриутробно, обнаруживается на 12-й нед. гестации.

1958 г. Crocker предложил классификацию болезни Ниманна – Пика. Тип А характеризуется тяжелым ранним поражением ЦНС и массивными висцеральными и церебральными отложениями сфингомиелина. Тип В имеет хроническое течение с поражением висцеральных органов, но без явного вовлечения ЦНС; тип С отличается подострым вовлечением ЦНС с медленным или средним прогрессированием, умеренными висцеральными отложениями.

Наиболее изучены два варианта течения: тип А и В.

Тип А (инфантильная форма) имеет признаки быстро прогрессирующего нейродегенеративного заболевания и проявляется выраженной гепатоспленомегалией, прогрессирующими психомоторными нарушениями и фатальным исходом в первые годы жизни. Активность

сфингомиелиназы при типе А составляет от 1 до 10% по сравнению с нормой. Тип В характеризуется преимущественно висцеральными нарушениями с развитием гепатоспленомегалии, поражением легких. Пациенты могут доживать до подросткового и взрослого периода. Промежуточный фенотип, названный тип А/В, может включать неврологические нарушения, умеренную задержку интеллектуального развития, изменения на

глазном дне по типу «вишневой косточки» и висцеральные нарушения, характерные для типа В.

Тип С (третий тип болезни Ниманна – Пика) является совершенно другим заболеванием, в основе которого лежат мутации в генах NPC1 и NPC2 и нарушение транспорта холестерина. Ген NPC1 (Gene ID 4864) имеет очень широкий спектр мутаций, отсюда нет возможности выявить четкую связь между уровнем мутации, клинической картиной, сроками манифестации болезни и тяжестью течения.

Болезнь может манифестировать с неонатального периода до 39 лет . До начала 90-х гг. ХХ в. болезнь Ниманна – Пика, тип С, диагностировалась очень редко. Как правило, летальный исход при данном типе наступает в возрасте 10–25 лет, но продолжительность жизни колеблется от нескольких дней жизни до 60 лет и больше. Манифестации неврологических нарушений предшествуют признаки поражения печени, селезенки и – в меньшей степени – легких.

Частота болезни Ниманна – Пика, тип С, составляет 1/120 000. У 15% больных признаки системного заболевания могут отсутствовать или быть минимальными, что затрудняет постановку диагноза.

5) Муколипидозы.

Среди муколипидозов наиболее известен муколипидоз II типа, или I-клеточная болезнь, которая

наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген муколипидоза II (GNPTA) картирован на длинном плече хромосомы 4, в локусе q 21—q23—4q21—q23. Патология обусловлена недостаточностью лизосомного фермента N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы, принимающего участие в процессинге и транспорте ферментов в лизосомы.

Заболевание манифестирует с рождения. Клиническая симптоматика во многом сходна с I типом

мукополисахаридоза — синдромом Гурлер. Больные резко отстают в росте, имеют выраженные изменения скелета: короткая шея и грудная клетка, врожденный вывих тазобедренных суставов, контрактуры суставов, мышечная гипотония, грыжи, переломы костей, эквиноварусная деформация стоп. Обращают на себя внимание краниофациальные аномалии: грубые черты лица, мелкие глазницы, умеренный экзофтальм, отекшие веки, гиперплазия десен. Гепатоспленомегалия и помутнение роговицы обычно отсутствуют. Умственная отсталость, как правило, тяжелая.

Диагностика и дифференциальная диагностика базируются на обнаружении в сыворотке крови,

моче и цереброспинальной жидкости больных резкого повышения (в сотни раз по сравнению с нормой) уровня ряда лизосомных гидролаз (в частности,β-N-ацетилгексозаминидазы и арилсульфатазы A). По рентгенологическим данным выявляют признаки множественного дизостоза, а при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга диагностируют лейкомаляцию, атрофию лобных долей, вентрикуломегалию. Эхокардиография регистрирует симметричную гипертрофию левого желудочка.

Лечение лизосомных болезней накопления.

Можно выделить следующие виды терапевтической коррекции основных метаболических расстройств у детей с лизосомными болезнями накопления: ферментозаместительная терапия; терапия с ограничением синтеза субстратов (ферментредуцирующая терапия); фармакологическая шаперонотерапия; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Разрабатываются подходы к генной терапии.

Ведущее место в лечении занимает ферментозаместительная терапия.

Количество создаваемых с помощью методов генной инженерии лекарственных препаратов стремительно возрастает. Под влиянием ферментозаместительной терапии отмечается улучшение

функций большинства органов и систем, морфофункциональные и анатомические изменения которых служат основной причиной заболевания и летальных исходов. Ряд препаратов находится в стадии клинических испытаний, ожидается их поступление на рынок в ближайшие годы.

Основной недостаток выпускаемых препаратов заключается в том, что они не проходят через гематоэнцефалический барьер. Поэтому разрабатываются способы проникновения через гематоэнцефалический барьер: химическое присоединение остатков маннозы к лекарственному веществу, что позволяет преодолеть маннозосодержащие рецепторы гематоэнцефалического барьера; чрескраниальное введение ферментов. Эти подходы оказались успешными в экспериментальных условиях и в ряде нескольких клинических испытаний.

Терапия с ограничением синтеза субстратов, или ферментредуцирующая терапия при ряде лизосомных болезней накопления имеет целью ограничить синтез исходных метаболитов (которые служат источником токсичных соединений) путем подавления ферментов, участвующих в их синтезе. Снижение синтеза промежуточных токсичных метаболитов дает благоприятный клинический эффект, и использование разработанных лекарственных средств оказалось

успешным при лечении больных с болезнью Нимана—Пика, тип С.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также может давать положительный эффект в лечении ряда лизосомных болезней накопления. Однако необходимым условием успешности данного вида лечения является ранняя диагностика заболевания (примерно до двухлетнего возраста), пока не развились грубые морфологические изменения головного мозга. В этих ситуациях важнейшее значение приобретает ранняя диагностика (с использованием МРТ головного мозга и др.) структурныхотклонений белого и серого веществ головного мозга и выбор соответствующего донора. Подобная тактика лечения дает положительный эффект при мукополисахаридозе типа I, болезни Краббе, метахроматической лейкодистрофии, болезни Ниманна—Пика, тип В и др.

1)http://www.nedug.ru/library

2)https://ru.wikipedia.org/wiki

3)ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

НАКОПЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У ДЕТЕЙ И.Н. ЗАХАРОВА 1, д.м.н., профессор, А.Н. ГОРЯЙНОВА 1, к.м.н., И.Д. МАЙКОВА 2, к.м.н., Н.В. КОРОИД 2, Л.П. КАТАСОНОВА 2, к.м.н.,

О.И. ЕЛФИМОВА 2, Н.Е. КУЗИНА 2, Е.А. ДИКОВА

4)http://humbio.ru/humbio/har/00318f2e.htm

5)Лизосомные болезни накопления — актуальная проблема педиатрии и современные

возможности патогенетического лечения

П.В. Новиков

6)ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ

С БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ

7)Клинические рекомендации рассмотрены на VII съезде Российского

общества медицинских генетиков в Санкт Петербурге (19-23 мая 2015

и утверждены председателем РОМГ, академиком РАН Е.К. Гинтером.

Код для цитирования: Скопировать