VIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2016
РЕНАЛЬНЫЕ ГЛЮКОЗНЫЕ ТРАНСПОРТЕРЫ И ИХ ИНГИБИТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ СД 2 ТИПА
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
В последние десятилетия механизмы реабсорбции глюкозы детально исследованы. Ведущее значение в этом процессе имеет натрий-глюкозный котранспортер (SGLT – Sodium dependent GLucose Transport), кодирующийся геном SLC5A [1]. В настоящее время найдены и расшифрованы два натрий-глюкозных транспортера: SGLT-1 и SGLT-2.
SLGT1 – транспортер с высокой аффиностью, но малой способностью транспортировать глюкозу через клеточную мембрану, находится преимущественно в клетках тонкой кишки, меньше почек и сердца. SGLT2 – транспортер с низкой аффиностью, но высокой способностью транспортировать глюкозу, почти исключительно представлен в эпителиальных клетках начального отдела проксимального канальца нефрона.
Белок SGLT-2 встроен в виде туннеля в эпителий начального отдела проксимального канальца нефрона. Когда эти туннели открыты, глюкоза, поступившая в первичную мочу, может реабсорбироваться в проксимальном канальце нефрона [2]. Угнетение функциональной деятельности транспортеров глюкозы в почках (SGLT, GLUT) влечет за собой глюкозурию. Первым веществом, тормозящим активность транспортеров глюкозы в почках является флоризин, который впервые был выделен французскими химиками из коры яблони в 1930 году. Стоит отметить, что у крыс при проведении опытов в 80-х годах ХХ века флоризин, вызывая глюкозурию и снижая концентрацию глюкозу в крови, не приводил к гипогликемии. Снижение гипергликемии и, соответственно, глюкозотоксичности, сопровождалось повышением чувствительности тканей к инсулину. Казалось бы идеальный препарат для лечения СД 2 типа, однако он не нашел применения в качестве противодиабетического лекарственного средства, т.к. обладает многими неблагоприятными эффектами. Флоризин потенциально токсичен. Кроме того, флоризин, не являясь селективным ингибитором, угнетает транспортную способность как SGLT-2, так и SGLT-1, вызывая диарею.
В последнее десятилетие синтезирован ряд альтернативных молекул, которые селективно тормозят SGLT2. Их механизм действия сводится к угнетению реабсорбции глюкозы в почках с последующим уменьшением гипергликемии [4]. Многочисленные фармацевтические фирмы исследуют различные синтетические производные флоризина. Клинические испытания проходят серглифлоцин, ремоглифлоцин, канаглифлоцни, дапаглифлоцин.
Клинические испытания показали, что дапаглифлозин является безопасным и эффективным методом лечения СД 2. Он вызывает длительное, дозозависимое снижение уровня глюкозы в плазме при одновременном повышении секреции инсулина и снижении инсулинорезистентности [2]. Помимо этого, дапаглифлозин способствует уменьшению массы тела человека. Больные, принимавшие в течение 24 недели дапаглифлозин в сочетании с метформином, теряли в массе тела больше, чем принимавшие только метформин. Масса тела уменьшалась не только за счет воды, но и за счет жира. При этом дапаглифлозин не нарушает электролитного баланса, не проявлял нефротоксических и гепатотоксических свойств [5]. В то же время у пациентов, принимающих дапаглифлозин, отмечен повышенный риск генитальных инфекций, особенно грибковых.
Кроме того, ингибиторы SGLT-2, как правило, повышают уровень ЛПНП; это важно учитывать, поскольку пациенты с СД находятся в зоне повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний [6]. После длительного изучения плюсов и минусов дапаглифлозин был одобрен FDA для применения в США 13 января 2014 г.
Другим препаратом, заинтересовавшим ученых является канаглифлозин, который был утвержден в январе 2013 года. В результате ряда исследований замечено, что канаглифлозин может замедлять прогрессирование диабетической нефропатии. Ингибируя белок SGLT-2 в проксимальных отделах нефрона, канаглифлозин мог бы повышать поступление натрия в дистальные отделы нефрона, снижая внутриклубочковое давление и уменьшая повреждение клубочков. Что касается побочных эффектов, то, как и дапаглифлозина, отмечен повышенный риск генитальных инфекций. Также у пациентов могут возникать головокружения или обморочные состояния, особенно в первые три месяца терапии.
Таким образом, новый метод лечения СД, основанный на уменьшении гипергликемии путем стимуляции выделения глюкозы почками, представляется достаточно эффективным. Проведенные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о благоприятном спектре действия SGLT2-ингибиторов при хорошей переносимости и отсутствии тяжелых побочных эффектов. Безопасность этой группы медикаментозных средств обусловлена тем, что они обладают крайне узким спектром действия: ингибируют специфический транспортер, представленный практически только в эпителиальных клетках проксимальных канальцев нефрона.
Списоклитературы
1. Wright E.M., Hirayama B.A., Loo D.F. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007; 261: 32-43.
2. NICE says yes to dapagliflozin for some people with type 2 diabetes in final draft guidance. NICE. 29 May 2013. Available from: http://www.nice.org.uk/News/Press-and-Media/nice-says-yesto-dapagliflozin-for-some-people-with-type-2-diabetes-in-fi naldraft-guidance.
3. Шварц В.Я. Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путем стимуляции глюкозурии. // Проблемы эндокринологии. 2012;58(4):54–57. [Shvarts V. A new principle of the treatment of type 2 diabetes mellitus by stimulation of glucosuria. Problemy Endokrinologii. 2012;58(4):54-57.] doi: 10.14341/ probl201258454-57.
4 Fujimoto Y., Torres T.P., Donahue E.P., Shiota M. Glucose toxicity is responsible for the development of impaired regulation of endogenous glucose production and hepatic glucokinase in Zucker diabetic fatty rats. Diabetes 2006; 55: 2479-2490.
5. Gebel E. New SGLT-2 Meds Target the Kidneys. Diabetes Forecast. 2013; (6):207-212. Available from: http://www. diabetesforecast.org/2013/jun/new-sglt-2-meds-target-thekidneys.html?loc=morefrom
6. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Duran-Garcia S, Rohwedder K, Elze M, et al. Dapagliflozin Versus Glipizide as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have Inadequate Glycemic Control With Metformin: A randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2015-2022. doi: 10.2337/dc11-0606.