VIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2016

Молекула фолиевой кислоты (фолата) состоит из 3 частей: птеринового производного, парааминобензойной и глутаминовой кислот (Рис.1)

Фолиевую кислоту (фолат) называют также птероилглутаминовой кислотой. Птерины широко распространены в природе. Некоторые из них, например ксантоптерин, являются пигментами глаз и крыльев насекомых (бабочек).

Фолиевая кислота в растительных продуктах содержится в виде полиглутаматов. В тощей и подвздошной кишке этот комплекс освобождается от моноглутаматов, и витамин легко всасывается. В организме человека и животных фолиевая кислота синтезируется микрофлорой кишечника. После всасывания из просвета кишки уже в слизистой тонкого кишечника происходит ферментативное восстановление фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК) (рис. 1), которая и является активным коферментом (Н4 - биоптерин). Это восстановление происходит в две стадии с участием специфических ферментов.

Рис. 1. Восстановление фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.

На первой стадии при участии фолатредуктазы образуется дигидрофолиевая кислота, которая благодаря второму ферменту, дигидрофолатредуктазе, восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту.

Фолиевая кислота в печени превращается в Н₄-фолат в несколько стадий с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит NADPH

Активным участком тетрагидрофолиевой кислоты являются этилендиаминовая группировка (5, 6, 9 и 10 атомы).

При поступлении в кровь большая часть (до 80%) ТГФК локализуется в эритроцитах и оставшаяся - в плазме. Тканями-депо фолатов являются печень и почки. Выведение фолиевой кислоты происходит с мочой.

Затем происходит образование из тетрагидрофолата 5,10-метилтетрагидрофолата, сопряженное с распадом серина и глицина.

Серин- заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного продукта гликолиза - 3-фосфоглицерата, а аминогруппу получает от глутаминовой кислоты.

Глицин- также заменимая аминокислота, основным источником которой служит серин. Реакцию синтеза глицина из серина (рис. 2) катализирует фермент серин-оксиметилтрансфераза, коферментом которой является Н₄-фолат.

Реакция превращения серина в глицин легко обратима.Основной путь катаболизма глицинау человека и других позвоночных также связан с использованием Н₄-фолата.

В превращениях серина и глицина главную роль играют ферменты, коферментами которых служат производные фолиевой кислоты. Этот витамин широко распространён в животных и растительных пищевых продуктах.

Образование и использование одноуглеродных фрагментов

Образованием одноуглеродного метиленового фрагмента (-CH2-) проходит в процессе катаболизма серина. Метиленовая группа в молекуле метилен-H₄-фолата может превращаться в другие одноуглеродные фрагменты: метинильную (-CH=), формильную (-HC=) и формиаминогруппу (-CH=NH).

Все образующиеся производные Н₄-фолата играют роль промежуточных переносчиков и служат донорами одноуглеродных фрагментов при синтезе некоторых соединений: пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК), регенерации метионина, синтезе различных формиаминопроизводных (формиаминоглицина и т.д.).

Перенос одноуглеродных фрагментов к акцептору необходим не только для синтеза ряда соединений, но и для регенерации свободного Н₄-фолата в печени.

Превращение тетрагидрофолата в 5,10-метилентетрагидрофолат через промежуточные стадии образования 5-формилтетрагидрофолата и 5- формиаминотетрагидрофолата, сопряженное с утилизацией продуктов катаболизма гистидина, с последующим превращением 5,10-метилентетрагидрофолата в 10-формилтетрагидрофолат или в 5,10-метилентетрагидрофолат.

Процесс образования пуринового ядра (Рис.2)

Процесс идет в 10 стадий, результатом которых является образование первого пуринового нуклеотида – ионозин-5’-монофосфат (ИМФ).

ИМФ в основном используется на синтез АМФ из ГМФ. Небольшое количество этого продукта обнаруживается также в тРНК в качестве одного из минорных нуклеотидов.

Рис. 2. Участие Н4-фолата в метаболизме.

Синтез гомоцистеина (Рис.2)

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровень гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаков (около 5 мкмоль/л). В период полового созревания уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/л, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастания выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина (гипергомоцистеинемии) являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1.

Как известно, стабильность ДНК обеспечивается реакцией метилирования (рис. 3) при участии SAM (активной формы метионина, которая является донором –CH3 группы). Повышение уровня гомоцистеина в крови может приводить к гипометилированию ДНК и белка (в том числе гистонов), которые влияют на экспрессию генов и стабильность ДНК.

Рис. 3. Реакция метилирования ДНК

При тяжелом дефиците витамина B12 5-метилтетрагидрофолат может накапливаться в организме, в результате чего фолат может образовать «метиловую ловушку», которая может ухудшить повторный биосинтез пуриновых оснований и тимидилата.

Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Гипергомоцистеинемия, возникающая при недостатке фолиевой кислоты, способствует прогрессированию атеросклероза и его последствий, а также, воздействуя на ДНК, обладает проканцерогенными эффектами.

Атерогенные свойства гипергомоцистеинемии объясняют дисфункцией и повреждением эндотелия с последующей активацией тромбоцитов и тромнообразования. В плазме гомоцистеин подвергается окислению, в процессе образуются перекись водорода и свободные радикалы, оказывающие токсические действия на клетки эндотелия. Кроме того, гомоцистеин вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, повышает уровень ПОЛ и окисление ЛПНП. С целью снижения уровня гомоцистеина в плазме могут быть использованы фолиевая кислота в комбинации с витаминов B₆ и B₁₂.

Фолаты, являясь косубстратом метаболизма гомоцистеина, а также действуя как антиоксиданты, могут иметь большое значение для профилактики ИБС.

Во время беременности значение фолиевой кислоты резко возрастает. Ее участие в пуриновом обмене имеет определяющее значение для нормального эмбриогенеза. Достаточный уровень фолиевой кислоты необходим для формирования нервной системы плода.

Часть генетически обусловленных пороков развития нервной трубки плода связана с нарушением обмена гомоцистеина, на который влияет фолиевая кислота. В свою очередь, гомоцистеин оказывает токсическое воздействие на нервную ткань. Компенсация пониженной активности гомоцистеинметилтрансферазы может быть частично осуществлена путем увеличения поступления в организм фолиевой кислоты.

В то же время при беременности часто формируется отрицательный баланс фолиевой кислоты, обусловленный интенсивной ее утилизацией на нужды плода. Кроме того, фолиевая кислота используется для обеспечения роста матки, плаценты, а также непрерывно усиливающегося эритропоэза в гемопоэтических органах женщины. Поэтому при беременности и наблюдается снижение фолиевой кислоты.

В целях профилактики беременным рекомендуются диета богатая продуктами, обогащенными фолатами, а также употребление фолиевой кислоты в таблетках.

Выводы:

1. Представлены современные данные прямого и опосредованного участия фолиевой кислоты в метаболизме.

2. Показано негативное влияние на обмен фолиевой кислоы вредных привычек и неправильного питания.

3. Оценка механизма участия фолиевой кислоты в обмене веществ в организме является предпосылкой для понимания клинических проявлений дефицита витамина.

Выражаю благодарность за помощь в сборе и анализе материала доценту кафедры биохимии, к.м.н. Афониной С. Н.

6

Код для цитирования: Скопировать