VIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2016

На протяжении многих лет головной мозг рассматривался как инсулиннезависимый орган, способный утилизировать глюкозу без участия инсулина, однако в течение последних лет эта точка зрения радикально пересмотрена, и в настоящее время инсулинрегулируемые процессы в центральной нервной системе (ЦНС) интенсивно изучаются как в физиологических условиях, так и при развитии патологии. Доказано, что клетки головного мозга экспрессируют рецепторы инсулина. Максимальная экспрессия рецепторов инсулина в мозге обнаружена в обонятельных луковицах, коре головного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и мозжечке. По мере развития мозга экспрессия рецепторов инсулина уменьшается (в противоположность экспрессии глюкозных транспортеров, в частности GLUT1), при этом экспрессия рецепторов инсулина выше в нейронах по сравнению с клетками глии. Инсулин, взаимодействующий с рецепторами на клетках нейрональной и глиальной природы, может быть транспортирован из системного кровотока либо синтезирован в пределах ЦНС. Инсулин транспортируется в физиологических условиях через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), причем транспортеры инсулина локализованы во всех отделах ЦНС с максимальной экспрессией в обонятельных луковицах, гипоталамусе, коре головного мозга. Транспорт инсулина через ГЭБ затруднен при нейродегенерации, старении, голодании, ожирении, однако при некоторых формах сахарного диабета и в периоде неонатального развития скорость транспорта инсулина в головной мозг увеличивается. Убедительно продемонстрирована экспрессия гена инсулина в нейронах головного мозга, причем синтез инсулина в клетках головного мозга снижен при некоторых видах нейродегенерации, например при болезни Альцгеймера (БА). БА характеризуется значительной потерей нейронов и синапсов, особенно в гиппокампе и коре больших полушарий, внеклеточным накоплением β-амилоида и формированием нейрофибриллярных сплетений. Инсулин, реализуя свои эффекты в разных регионах головного мозга, оказывает влияние на пищевое поведение, метаболизм (мишень действия – гипоталамические нейроны), процессы запоминания (гиппокампальные нейроны), в том числе по мере старения организма. Исследования, выполненные на NIPKO-мышах (животные с нейрон-специфичным нарушением экспрессии гена, кодирующего инсулиновый рецептор), показали, что «выключение» рецепторов инсулина в мозге не оказывает существенного влияния на его развитие, однако нарушает процессы центральной регуляции метаболизма, что сопровождается развитием ожирения, увеличением уровня лептина в крови, признаками инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии.

Под термином «инсулинорезистентность» (ИР) понимают снижение чувствительности или ухудшение действия инсулина на клетки инсулинчувствительных тканей. Нарушения, приводящие к ИР, могут происходить на следующих уровнях: рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов инсулина), на уровне эффекторных механизмов (снижение экспрессии GLUT, изменения в каскадных механизмах внутриклеточной сигнальной трансдукции). Известно, что мутации в гене, кодирующем инсулиновый рецептор, имеют разные последствия для клетки: снижение скорости биосинтеза рецептора, ухудшение внутриклеточного транспорта и посттрансляционного процессинга рецептора, дефектное связывание инсулина с рецептором, снижение активности тирозинкиназ, ускорение деградации рецептора инсулина. Плотность инсулиновых рецепторов может быть снижена у пациентов с ИР из-за отрицательной обратной связи за счет хронической гиперинсулинемии. Клинические наблюдения последних лет свидетельствуют о существовании причинно-следственной связи между нарушением гомеостаза глюкозы, развитием инсулинорезистентности (например, при сахарном диабете 2-го типа) и нейродегенеративными заболеваниями. У пациентов с ИР при высоком уровне инсулина в плазме крови отмечается увеличение метаболизма глюкозы в головном мозге, в то время как снижение уровня инсулина в плазме крови не уменьшает метаболизма глюкозы в головном мозге, что предполагает вовлеченность локальных механизмов продукции и реализации эффектов инсулина в регуляцию метаболизма клеток нейрональной и глиальной природы. Интересно, что инсулин не увеличивает метаболизм глюкозы в мозге у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, но значительно увеличивает метаболизм глюкозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Тесная связь между системными метаболическими нарушениями, характерными для ИР, и изменениями интегративных функций мозга (в частности, при развитии когнитивной дисфункции) сделала возможным введение нового термина – метаболико-когнитивный синдром, который обозначает сочетание метаболического синдрома с когнитивными нарушениями дегенеративного или сосудистого генеза. И если сначала наличие метаболико-когнитивного синдрома ассоциировалось преимущественно с такой патологией, как болезнь Альцгеймера, то исследования последних лет убедительно показали его присутствие при других неврологических и психических заболеваниях.

Большое значение может иметь идентификация молекул-маркеров, позволяющих выявить заболевание на ранних стадиях у людей с высоким риском развития слабоумия. Поиск новых молекул-маркеров ИР – одна из важных задач современной медицины. Нарушение передачи сигналов инсулина в головном мозге инициирует сигнальные каскады реакций, включающие ингибирование фосфатидилинозитид-3 киназы (PI3K) и протеинкиназы. В (Akt-киназы) и активацию 3β-киназы гликогенсинтазы (GSK-3β), которая индуцирует гиперфосфорилирование тау-белка, накопление Аβ-олигомеров и окислительный стресс, приводящий к митохондриальной дисфункции, апоптозу клеток, секреции провоспалительных цитокинов и нейродегенерации. Кроме того, нарушение эффектов инсулина может вызывать или усилить процессы нейровоспалений, способствующие развитию нейродегенерации. Нейроваспаление характеризуется активацией микроглии и астроцитов, резко возрастающей продукцией провоспалительных цитокинов, формированием внутриклеточных мультибелковых комплексов (инфламмасом), способствующих формированию синапсической и когнитивной дисфункции. Инфламмасомы активируют каспазы 1 и 5, которые запускают секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-18, IL-33), инициируют нейровоспаление с последующим возникновением когнитивных расстройств и слабоумия. Инсулинрегулируемая аминопептидаза (IRAP) ответственна за гидролиз некоторых нейропептидов, в том числе регулирующих социальное поведение, например вазопрессина и окситоцина, а также брадикинина, ангиотензинов, метэнкефалина и динорфина. Активность IRAP маркирует развитие ИР, как и один из ее субстратов провазопрессин (копептин). Недавние исследования показали, что IRAP необходима для реализации антидепрессивного эффекта окситоцина у экспериментальных животных. IRAP ассоциирована в клетках с GLUT4, регулирует его внутриклеточный транспорт и, вероятно, может быть вовлечена в механизм развития ИР, сопряженный с нарушением инсулинстимулированной транслокации GLUT4 к мембране, необходимой для захвата клетками глюкозы, преимущественно при когнитивной нагрузке. IRAP экспрессируется в мышечной и жировой ткани, а также в тех регионах головного мозга, которые ответственны за когнитивные функции (кора, гиппокамп, миндалина). Ингибиторы IRAP усиливают облегченный захват глюкозы нейронами, экспрессирующими GLUT4, а также способствуют формированию памяти (когнитивные энхансеры). ИР коррелирует с тяжестью когнитивного дефицита, связано с дисфункцией IRS, PI3K/Akt/mTOR-регулируемой сигнальной трансдукции и может быть признано в качестве раннего проявления болезни Альцгеймера. Недавно проведенное исследование в Красноярском государственном медицинском университете на крысах с экспериментально полученной болезнью Альцгеймера подтверждает возникновение ИР, значительное увеличение цитокина IL-18, аминопептидазы IRAP. Полученные данные говорят о сопряженных механизмах нейровоспаления и инсулинрезистентности, что открывает возможности новых подходов к направленной фармакологической коррекции нейродегенерации.

Выражаю благодарность за помощь в написании статьи

доценту кафедры биохимии, к.м.н. Лебедевой Е.Н.

Код для цитирования: Скопировать