VIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2016

 

Оглавление

Введение 3

Возбудители 4

Патогенез 4

Факторы риска: 7

Клинические проявления. 8

Диагностика. 9

Лечение. 10

Профилактика рецидива. 12

Список литературы 13

Введение

На протяжении последних десятилетий наблюдается тенденция к росту числа грибковых инфекций. Аспергиллез – наиболее распространенный вариант микоза легких. Возбудители – Aspergillusfumigatus, A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans. и пр. – распространены повсеместно. Aspergillusspp. растут в почве. Часто встречаются на строительных материалах, в системе вентиляции зданий и на некоторых пищевых продуктах, органических отбросах, гниющих растениях и пр.

Aspergillusspp. Могут вызывать различные заболевания легких: инвазивный аспергиллез, хронический некротизирующий аспергиллез, аспергиллезный трахеобронхит, аспергиллез плевры, аспергиллому и аллергический бронхолегочный аспергиллез. В последние 40 лет благодаря постоянному совершенствованию и лучевой химиотерапии, операционной тактики достигнуты весьма значительные успехи в лечении онкологических и онкогематологических больных. Кроме того, возможности аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга, различных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление. В рамках такого лечения применяют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты, которые привели к увеличению частоты инвазивного аспергиллеза у иммуноскомпрометированных больных. Так же к группе риска развития инфекций относят больных с приобретенным вирусным иммунодефицитом, осложнениями после абдоминальных хирургических вмешательств, обширными тяжелыми ожогами, а также недоношенных новорожденных с малой массой тела и новорожденных, которым в первые дни жизни проводили интенсивную терапию. Частота инвазивного аспергиллеза в экономически развитых странах варьирует от 12 до 34 случаев на 1 млн населения в год.

Возбудители

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются A. fumigatus(70-90%), A.flavus (10-15%) и A.niger (2-6%), другие – встречаются реже. При этом соотношение различных видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Например, у реципиентов аллоТКСК A.fumigatus составляет лишь 56% возбудителей инвазивного аспергиллеза, в то время как A. flavus -18%, A.terreus – 16%, A. niger – 8%, A. versicolor – 1%.

Идентификация вида возбудителя аспергиллеза имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам. Возбудители аспергиллеза чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину, резистентны к флуконазолу и кетоконазолу.

Патогенез

Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillusspp. с вдыхаемом воздухом. Другие пути инфицирования встречаются реже. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются. Аспергиллез развивается чаще вторично на фоне какого-либо хронического заболевания, у здорового человека аспергиллез развивается лишь при введении массивных доз возбудителя. Патологический процесс может быть местным и распространенным. Нарушения врожденного и адаптивного иммунного ответа являются предрасполагающими факторами к развитию инвазивного аспергиллеза.

Успешная элиминация возбудителя инфекции осуществляется в результате необходимого баланса между эффекторными и регуляторными механизмами защиты, а их нарушение лежит в основе неблагоприятного течения или исхода заболевания.

Первую линию защиты против попавших в дыхательные пути спор грибов Aspergillus, которые достигают альвеол, формируют альвеолярные макрофаги. Макрофаги обычно способны уничтожать споры, но этого может не произойти, когда в дыхательные пути попадает слишком большое количество спор, в случаях, когда присутствует макрофагальная дисфункция или снижено общее количество макрофагов, как это бывает при повторных циклах цитотоксической химиотерапии. Споры A.fumigatus – внутриклеточные патогены, способные выживать и реплицироваться внутри фаголизосом фагоцитирующих клеток за счет блокады слияния фагосом с поздними лизосомами. В месте массированной гибели зараженных фагоцитов наблюдается формирование гранулем и казеозного некротического материала. Формирование гранулем является способом, выработанным иммунной системой для ограничения дальнейшей диссеминации патогена. Далее реплицированные в фаголизосомах споры начинают прорастать и формировать мицелий.

С развитием мицелия грибов Aspergillus, вторично к активации комплемента и продукции нейтрофильных хемотаксических факторов происходит приток нейтрофилов. Эти задействованные нейтрофилы могут атаковать и повреждать мицелий гриба. В течение мицелиального роста грибы производят различные метаболиты, которые помогают им уклоняться от защитных механизмов организма. Например, ингибитор комплемента, различные протеазы и микотоксины, включая глиотоксин и афлатоксин. Глиотоксин обладает широкими иммуносупрессивными свойствами, включая и те, которые способствуют уклонению от защиты организма:

• Торможение фагоцитарной NADPH-оксидазы - ключевого компонента в защите организма против мицелиальных грибов

• Торможение поглощения грибов Aspergillus макрофагами.

• Супрессия функциональных Т-лимфоцитарных реакций.

С точки зрения гистопатологии инвазивный аспергиллез характеризуется проникновением инфекции через тканевые поверхности. Один из его признаков - сосудистая инвазия с последующим формированием инфаркта и некроза тканей. По-видимому, компоненты поверхности клетки гриба связываются с компонентами стенки сосуда, включая базальную мембрану, внеклеточный матрикс и клеточные элементы, и могут вызывать ишемию и образование инфаркта структур, дистальнее пораженных артерий.

Факторы риска:

Длительная нейтропения ( количество нейтрофилов в периферической крови менее 500 клеток/мм³ на протяжении более 10 дней) в период диагностики или предыдущие 60 дней; длительное ( более 3 недель) использование системных глюкокортикоидов ( преднизолон – более 0,3 мг/кг/сут) в течение 60 дней перед диагностикой; недавнее или текущее использование иммуносупрессоров ( циклоспорин А, алемтузумаб и пр.); реакция трансплантат против хозяина ( РТПХ) и цитомегаловирусная инфекция у реципиентов при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток ( аллоТКСК); СПИД; первичные иммунодефициты ( хроническая гранулематозная болезнь и пр.); контаминация больничных, жилых и производственных помещений Aspergillusspp.

Инвазивный аспергиллез наиболее часто развивается у больных острым лейкозом во время цитостатической индукции или консолидации ремиссии, реципиентов аллоТКСК при развитии РТПХ, а также у пациентов, длительно получающих ГКС и иммуносупрессоры.

В ОРИТ частота инвазивного аспергиллеза составляет 0,3-4%. Описано развитие инвазивного аспергиллеза в ОРИТ у пациентов с ХОБЛ, респираторным дистресс-синдромом, острой печеночной недостаточностью, распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией и пр. дополнительным фактором риска у таких пациентов является применение системных глюкокортикоидов.

Клинические проявления.

Продолжительность инкубационного периода не определена. У многих пациентов поверхностную колонизацию Aspergillusspp. дыхательных путей и придаточных пазух носа выявляют до госпитализации и ятрогенной иммуносупрессии. При инвазивном аспергиллезе первичное поражение легких выявляют у 80-90% больных, придаточных пазух носа – у 5-10%.

Aspergillusspp. ангиотропны, способны проникать в сосуды и вызывать тромбозы, что приводит к частой (15-40%) гематогенной диссеминации с поражением различных органов, например, головного мозга (3-30%), кожи и подкожной клетчатки, костей, щитовидной железы, печени, почек и пр.

Следует подчеркнуть, что у иммуноскомпрометированных больных выраженность симптомов не отражает тяжести течения болезни. Поэтому у пациентов с факторами риска обязательными являются раннее выявление клинических признаков и немедленное проведение диагностических мероприятий.

Симптомы заболевания обычно неспецифические и выглядят как бронхопневмония: лихорадка, не отвечающая на антибактериальную терапию, кашель с мокротой, одышка. Пациенты могут также отмечать плевральные боли в грудной клетке (вследствие инвазии в сосуды, приводящие к небольшим инфарктам легкого) и кровохарканье, которое обычно умеренное, хотя в отдельных случаях может быть и массивным. ИАЛ – одна из наиболее частых причин кровохарканья у больных с нейтропенией, которая может быть связана с формированием полостей, возникающих в период восстановления числа нейтрофилов. Грибы Aspergillus могут вызывать трахеобронхиты с выраженной воспалительной реакцией дыхательных путей, с изъязвлением и образованием пленок, чаще всего у больных со СПИДом и у лиц, перенесших пересадки легких. Инфекция, вызываемая Aspergillus, может также диссеминировать и распространяться гематогенно в другие органы, наиболее часто в мозг (вызывает припадки, очаговые поражения, церебральные инфаркты, интракраниальные кровоизлияния, менингиты и эпидуральные абсцессы), менее часто в процесс вовлекаются другие органы, такие, как кожа, почки, плевра, сердце, пищевод и печень.

Диагностика.

Важнейшее условие успешного лечения инвазивного аспергиллеза – ранняя диагностика, которая нередко является трудной задачей. Клинические признаки заболевания неспецифичны, радиологические – недостаточно специфичны. Получение материала для микробиологического подтверждения диагноза часто затруднено в связи с тяжестью состояния больных и высоким риском возникновения тяжелых кровотечений.

Основные методы выявления очагов поражения – КТ, микробиологическое подтверждение диагноза (микроскопия и посев респираторных субстратов), серологическая диагностика – определение галактоманнана в сыворотке крови.

Методы диагностики:

• КТ или рентгенография легких, придаточных пазух;

• При неврологической симптоматике – КТ или МРТ головного мозга (или других органов при выявлении симптомов диссеминации);

• Определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови (например, PlateliaAspergillus, Bio-Rad);

• Бронхоскопия, БАЛ, биопсия очагов поражения;

• Микроскопия и посев БАЛ, мокроты, отделяемого из носа, биопсийного материала.

Лечение.

Лечение инвазивного аспергиллеза легких состоит из антифугальной терапии, устранения или снижения выраженности факторов риска и хирургического вмешательства. При выявлении диагностических признаков инвазивного аспергиллеза лечение должно быть начато как можно быстрее.

Кроме лечения установленного заболевания, возможно назначение эмпирической (высокий риск инвазивного аспергиллеза, есть предполагаемые клинические признаки, но лабораторное подтверждение отсутствует) или превентивной (высокий риск инвазивного аспергиллеза, есть предполагаемые лабораторные признаки, но нет клинических признаков) терапии, а также первичной и вторичной профилактики.

Выбор противогрибкового препарата

Инвазивный аспергиллез легких

Препарат выбора: вариконазол в/в – 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем в/в по 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально по 200 мг/сут (масса тела < 40 кг).

Альтернативные препараты:

• Каспофунгин по 70 мг в первый день, затем по 50 мг/сут;

• Амфотерицин В по 1,0-1,5 мг/кг/сут до стабилизации состояния больного, затем итраконазол по 400 мг/сут в течение 2-6 мес.;

• Липосомальный амфотерицин В по 3-5 мг/кг/сут;

• У клинически стабильных больных – итраконазол (раствор для приема внутрь) по 600 мг/сут – 4 дня, затем по 400 мг/сут в течние 3-6 мес.

Комбинированная терапия: каспофунгин в сочетании с вариконазолом или липидным амфотерицином В.

Устранение или снижение выраженности действия факторов риска достигается успешным лечением основного заболевания, коррекцией нейтропении, отменой или снижением дозы стероидов или иммуносупрессоров.

Хирургическое лечение. Основными показаниями к хирургическому лечению, лобэктомии или резекции пораженного участка легкого являются высокий риск легочного кровотечения (выраженное кровохарканье, расположение очагов поражения вблизи крупных сосудов). Кроме того, удаление одиночных очагов поражения легких показано для снижения риска развития рецидива инвазивного аспергиллеза во время высокодозной цитостатической терапии или аллоТКСК. Наконец, хирургическое вмешательство может понадобиться для верификации диагноза.

Профилактика рецидива.

Основными методами предотвращения рецидива инвазивного аспергиллеза при продолжении цитостатической или иммуносупрессивной терапии, проведении ТКСК или сохранении выраженной иммуносупрессии являются применение антимикотиков и хирургическое удаление очагов поражения.

Список литературы

1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей, Москва, 2007 г.- С.198-227

2. Аравийский P.A., Климко H.H., Васильева Н.В. Диагностика микозов. — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с

3. Marcus Ruhnke Abteilung Innere Medizin mit Schwerpunkt Hamatologie/Onkologie, Charite Campus Virchow Klinikum der Humboldt-Universitat zu Berlin. Fungal Infections in immunocompromised patients (epidemiology, diagnosis, thereapy, prophylaxis) 2000.-№1.-P.4-16.

4. Alan M. Sugar Pulmonary aspergillosis: a clinical update, 2006.

5. O.S. ZMEILI, A.O. SOUBANI. Division of Pulmonary, Allergy, Critical Care and Sleep, Wayne State University School of Medicine, Detroit, USA Q J Med 2007; P.317–334

6. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: учебник для мед.вузов / А.И.Коротяев, С.А.Бабичев. – Спб.: СпецЛит, 2008 г. – С.629

7. Ежов А.В., Шутова Н.Ю., Хусаинова Л.Ф., Новикова Р.И. Инвазивный аспергиллез как проявление суперинфекции на фоне тяжелой стафилококковой пневмонии. Клиницист. 2012. № 2. С. 59-64.

8. Борзова Ю.В., Десятик Е.А., Хостелиди С.Н., Попова М.О., Чернопятова Р.М., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М., Шурпицкая О.А., Колбин А.С., Зюзгин И.С., Зубаровская Н.И., Климович А.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Хронический инвазивный аспергиллез легких у больных в Санкт-Петербурге. Проблемы медицинской микологии. 2009. Т. 11. № 3. С. 20-25.

9. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е., Волкова А.Г., Попова М.О., Зубаровская Л.С., Зюзгин И.С., Богомолова Т.С., Васильева Н.В., Афанасьев Б.В., Климко Н.Н. Состояние иммунного статуса у гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом. Журнал инфектологии. 2012. Т. 4. № 4. С. 59-64.

10. Свирщевская Е.В., Митрофанов В.С., Шендерова Р.И., Чужова Н.М. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор). Проблемы медицинской микологии. 2005. Т. 7. № 1. С. 3-14.

Код для цитирования: Скопировать