VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время все больше внимания уделяется опухолевым процессам в организме человека. Рак занимает 2е место после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти людей. Рак является одним из таких диагнозов, узнав который многие теряют надежду на выздоровление. У большинства людей складывается мнение, что рак – неизлечимая болезнь. Однако, за последние десятилетия учеными со всего мира была проделана огромная работа для того, чтобы научиться побеждать это страшное заболевание и облегчить страдания больных раком людей.

Питание является важным фактором в определении заболеваемости раком во многих регионах. Диета может оказывать как положительное, так и отрицательное воздействие на канцерогенез. Некоторые вещества в рационе (гетероциклические амины, полициклические ароматические углеводы, N-нитрозосоединения) ассоциируются с повышенным риском развития рака, в то время как другие (фотохимические вещества, пробиотики) – предотвращают рак.

Известно, что около 5-10% всех случаев рака вызваны генетическими дефектами, в то время как остальные обусловлены факторами окружающей среды и образом жизни, включая питание (30-35%), курение (25-30%) и употребление алкоголя (4-6%). Еда и соблюдение диет, как полагают, увеличивают риск развития рака, что связано отчасти с потреблением пищевых мутагенов. Эти мутагены способствуют канцерогенезу вдоль пути воздействия (ЖКТ) и в органах, удаленных от этого пути (печень, поджелудочная железа, легкие и др.). Достижения в области аналитической технологии, особенно тест Эймса, раскрыли, что в экспериментальных системах содержится большое разнообразие соединений, которые являются канцерогенными или мутагенными. Также они могут содержаться в продуктах питания. Эймс пришел к выводу, что ни один пищевой продукт, потребляемый человеком «не может быть полностью свободен от канцерогенов или мутагенов».

Исходя из механистического взгляда, пищевые факторы подразделяются на генотоскические и негенотоксические агенты. Генотоксический агент начинает свое воздействие на уровне ДНК. Механизм действия негенотоксических агентов менее изучен, но они, как предполагается, действуют на клетки посредством опухолевых промотеров.

С другой стороны, также признано, что пищевые продукты содержат компоненты, которые могут снизить риск развития рака. Таким образом, рак, связанный с питанием, в конечном итоге складывается из дисбаланса опухолевых и противоопухолевых процессов.

МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА, СВЯЗАННОГО С ДИЕТОЙ

В общем, развитие рака рассматривается как процесс, состоящий из трех основных этапов, а именно инициации, промоции и прогрессирования. (Схема 1). Инициация, которая является необратимым процессом, начинается тогда, когда нормальные клетки подвергаются воздействию канцерогенов и их ДНК получает повреждения, которые остаются неиссправленными. При химическом канцерогенезе, инициация включает поглощение данного канцерогена, который впоследствии распределяется по органам для метаболизма.

Метаболическая активация приводит к реактивным (электрофильным) формам канцерогена, которые могут связываться с ДНК, а не выделяться вместе с экскреторными молекулами. Связывание может привести к ошибке кодирования, и момент репликации приведет к мутации. Соматическая мутация в поврежденной клетке в дальнейшем может быть воспроизведена во время митоза мутировавших клеток. Следующим этапом канцерогенеза является промоция, при которой происходит расширение поврежденных клеточных форм с образованием активно пролиферирующих предраковых опухолей клеточной популяции. Последняя стадия – прогрессирование – является необратимой, при которой производятся новые клоны опухолевых клеток с повышенным пролиферативным потенциалом, инвазивностью и метастазированием.

Схема 1. Стадии канцерогенеза

Пищевые мутагены попадают peros, проходят через печень и распределяются по организму. Большинство канцерогенов, чтобы воздействовать непосредственно на ДНК, должны подвергнуться ферментативной конверсии, а поэтому они называются косвенными канцерогенами или проканцерогенами. Метаболическая активация происходит преимущественно в ЭПР гепатоцитов при участии цитохрома P450, где он содержится в большом количестве. Результатом является мощный электрофильный продукт, который называется аддукт. Он способен взаимодействовать с нуклеофильным компонентом (нуклеиновые кислоты), изменять структурную целостность и формировать ковалентную связь. Если выработка аддукта не может быть остановлена путем репарации ДНК в процессе репликации, то произойдет мутация протоонкогенов и ген-супрессоров опухоли, что является очень значительным шагом в инициации канцерогенеза.

С другой стороны, негенотоксические канцерогены не нуждаются в метаболической активации, не реагируют непосредственно с ДНК и не приводят к образованию аддуктов; они действуют как промоторы и модулируют рост клеток и их гибель и являются потенциалом при выработке генотоксического эффекта. (Схема 2).

Схема 2. Генотоксическое и негенотоксическое действие канцерогенов.

ПИЩЕВЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ И ИХ ИСТОЧНИКИ

МИКРОКОМПОНЕНТЫ

Афлатоксин B1

Афлатоксин является своего рода микотоксином, вырабатываемый плесенью Aspergillus flavus,который можно найти в бобовых сое, рисе, сыре имолоке. В эксперименте на животных было доказано, что AFB1 вызывает рак печени. Было показано, что воздействие AFB1 происходит при потреблении загрязненных плесенью арахиса, зерен. Также AFB1 может передаться трансплацентарным путем и при грудном вскармливании.

Фумонизины

Фумонизин был обнаружен в Южной Африке в 1988 году. Это токсичный и канцерогенный микотоксин выработки Fusariumverticillioides (ранее Fusariummoniliforme), распространенный грибковый загрязнитель кукурузы. Некоторые исследования были связаны с потреблением загрязнонной фумонизином кукурузы и раком пищевода человека в некоторых частях Южной Африки и Китая.

Гидразины

Обычно употребляемый культивируемый гриб Agaricusbisporus (шампиньон) содержит гидрозиновый компонент агаритин (β-N-[γ-L(+)-глутамил]-4-гидроксиметилфенилгидразин) и продукты его разложения. Свободные продукты распада (4-метилфенилгидразингидрохлорид и 4-(гидроксиметил)-бензолдиазоний) являются канцерогенами для мышей и преимущественно вызывают рак желудка, печени, легких.

Охратоксины

Охратоксин является микотоксином и продуцируется как вторичный метаболит видов Aspergilus и Penicillium. Установлено, что он является загрязнителем человеческих продуктов, в том числе различных хлебных злаков, кофе, какао, вина и сушеных фруктов. В зависимости от дозы охратоксин может быть, канцерогенным генотоксичным, иммунотоксичным или тератогенным. Международное агентство по изучению рака (МАИР) относит это вещество к группе 2B, как возможный канцероген человека. Было показано, что органом-мишенью токсина является почка.

Полициклические ароматические углеводороды

ПАУ – соединения, образующиеся при неполном сжигании органического вещества. Экспериментально установлено, что многие ПАУ – канцерогенные вещества. Копченые продукты, например, ветчина, колбасы, сыр, рыба могут содержать ПАУ. Самым встречающимся в пище ПАУ является бенз(a)пирен. У нескольких видов животных, как было показано, действие без(a)пирена различными путями приводит к развитию опухоли.

Гетероциклические амины

ГЦА являются канцерогенными веществами, образующимися в мышечной ткани путем пиролиза аминокислот, белков и креатина во время использования высокой температуры при приготовлении пищи. У крыс и мышей ГЦА поражают печень, легкие, мочевой пузырь, тонкую и толстую кишку, кожу, полость рта, молочные железы, клиторальные железы и вентральную долю простаты. Один из наиболее распространенных ГЦА является 2-амино-1-метил-6-фенилимидазол[4,5-b] пиридина (PHIP). PHIP вызывает опухоли груди, толстой кишки и простаты. Формирование ГЦА обуславливается четырьмя факторами: тип питания, способ и время приготовления пищи, температура. Методы приготовления, такие как жарка, запекание или барбекю, способствуют выработке наибольшего количества ГЦА.

N-нитрозоамины

Нитраты и нитриты способны образовывать нитрозоамины, большую группу веществ с общим канцерогенным механизмом. Человек получает N-нитрозосоединения при питании с содержанием различных колбасных изделий и рыбных продуктов. Нитрит натрия используется как пищевая добавку и красящее вещество в мясе. N-нитрозоамины могут быть также получены при табакокурении. Целевыми органами N-нитрозоаминов являются легкие, печень, почки, молочная железа, пищевод, желудок, поджелудочная железа, мочевой пузырь.

Пестициды

В настоящее время широкое применение в сельском хозяйстве находит около 500 разновидностей пестицидов. Внимание исследователей сконцентрировано на возможности развития рака, на нарушени репродуктивной функции и нейротоксических эффектах пестицидов. Пестициды попадают в организм человека в месте с обработанной ими пищей. Они воздействуют на иммунную систему и вовлекаются в индукцию и промоцию канцерогенеза. Большинство пестицидов имеет непрямой или эпигенетический характер воздействия на ДНК. К пестицидам, связанным с индукцией рака или вызывающим повреждение иммунной системы, относят хлорорганические и циклодиеновые инсектициды, некоторые карбаматы, диоксин, производные фуранов, хлорированные ароматические углеводороды, а также металлы и металлоиды, используемые как пестициды (например, мышьяк, свинец).

Загрязненная вода

Хлорирование – причина загрязнения воды мутагенами или канцерогенами.

Использование галогенсодержащих реагентов или озона при очистке питьевой воды во многих случаях приводит к формированию в питьевой воде химических соединений, обладающих в различной степени мутагенным и канцерогенным действием: хлороформ, галогенацетонитрилы, хлорированные разновидности фенолов, альдегидов и кетонов.

Самым сильным мутагеном, образующимся в процессе хлорирования воды, является 3-хлор-4-(дихлорметил)-2(5H)- фуранон и его геометрический изомер E2-хлор-3-(дихлорметил)-4-оксо-бутеновая кислота. Этот факт подтверждается тестом Эймса.

В целом риск роста раковых заболеваний из-за потребления загрязненной воды невелик, но его следует учитывать вследствие воздействия на широкие массы населения.

Алкоголь

Эпидемиологические исследования показали, что хроническое потребление алкоголя является значительным фактором риска рака верхних отделов ЖКТ, включая рак ротоглотки, гортани, пищевода и печени. Гораздо меньший риск развития рака в толстой кишке и в груди. Однако, несмотря на пониженный риск, канцерогенез может быть повышен с относительно низкой ежедневной дозой этанола. Метаболизм этанола приводит к накоплению ацетальдегида и свободных радикалов, являющихся мутагенными.

Различные виды канцерогенов и механизм их действия на органы представлены в таблице 1.

Таблица 1. Различные виды канцерогенов, механизм их действия и аффекторные органы

Группа	Компоненты	Механизм действия	Аффекторные органы
Полициклические ароматические углеводороды	Бенз(a)пирен	Образование аддукта с пуриновыми основаниями ДНК, в основном при трансверсии	Желудок, кишечник, легкие, молочные железы
Гетероциклические амины	2-амино-1-метил-6-фенилимидазол [4,5-b] пиридин	Формирует аддукты с основаниями ДНК	Желудок, кишечник, молочные железы, простата
N-нитрозо соединения	N-нитрозо диметиламин	Образование аддукта на N- и O- атомах оснований ДНК	Печень, легкие, почки, ротовая полость, гортань, пищевод, желудок
Естественные канцерогены	Афлатоксин B1	Образует аддукт с гуанином, реагирущим с РНК и белком	Печень
Алкоголь	Ацетальдегид	Окислительный стресс, ингибирование репарации ДНК, формирование аддукта	Ротоглотка, гортань, пищевод, печень, кишечник, молочные железы

МАКРОКОМПОНЕНТЫ

Общее потребление калорий

Избыточное потребление калорий, как известно, способно увеличить риск развития некоторых раковых заболеваний, например, рака груди, толстой кишки, предстательной железы. Переваривание, всасывание, метаболизм и выведение жиров требует окислительных реакций, которые создают свободные радикалы, способные вызывать повреждения ДНК. Существенная положительная связь была найдена между ожирением и высокой смертностью от следующих видов рака: пищевода, желудка, толстой и прямой кишки, печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, почек, простаты, молочной железы, матки, шейки матки, яичника.

Жирные кислоты

Насыщенными жирными кислотами богат как животный жир, так и растительный. Кукурузное, подсолнечное масло богаты линолевой кислотой. Повышенные уровни линолевой кислоты в эритроцитах при пременопаузе женщин связаны с увеличением риска развития рака молочной железы. В противоположность этому, линоленовая кислота, которая содержится в рыбьем жире, оливковом масле имеет защитные механизмы против канцерогенеза.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОРАКОВЫХ СРЕДСТВ

Процесс канцерогенеза состоит из трех основных этапов: инициация, при которой происходят необратимые изменения, влияющие на клеточные гены, промоция, где клетки усиливают свою пролиферацию, что приводит к аномальному росту и дальнейшим мутациям, и прогрессирование, когда клетки отстраняются от первичной опухоли и проникают в другие органы, образуя, таким образом, метастазы. Усиленная функция мутаций онкогенов, приводящая к аномальной клеточной пролиферации, и потеря функциональных мутаций антионкогенов влечет за собой подавление клеточной дифференцировки и апоптоза, что является основными событиями, приводящими к развитию рака. В настоящее время существует немало свидетельств, что химиопрофилактические свойства растительной пищи связаны с их способностью блокировать прогрессирование скрытых микроопухолей. Эти свойства возникают из высокого содержания фитохимических веществ – ключевых молекул в развитии рака. Интенсивные исследования, проводимые в течение последних нескольких лет, показали, что фотохимические вещества, полученные из рациона, мешают прогрессированию опухоли, действуя непосредственно на клетки, а также путем изменения опухолевой микросреды (стромы) и создания физиологических условий, губительных для роста опухоли.

Фитохимические вещества

ФВ – биологически активные вещества, входящие в состав растений. У растений ФВ принимают участие в защитных механизмах. На сегодня открыто более 4000 этих компонентов. ФВ богаты запасами витаминов и антиоксидантов, которые обладают противоопухолевой активностью. Они делятся на флавоноиды, каротиноиды, индолы, изотиоцианаты, полифенолы, капсаицин, сапонины, сульфиды, фитостеролы, фитоестрогены, ингибиторы протеаз, таннины и терпены.

Противоопухолевая активность ФВ представлена в таблице 2.

Таблица 2. Противоопухолевая активность фитохимических веществ

Фитохимическое вещество	Действие	Пищевые источники
Капсаицины	Антиоксидант; препятствует канцерогенам связываться с ДНК	Чили, жгучий перец
Каротиноиды:
α-каротин	Антиоксидант; ингибирует клеточную пролиферацию	Желтые и оранжевые фрукты и овощи, зеленые листовые овощи
β-каротин	Антиоксидант; предшественник витамина А; помогает в дифференцировке нормальных эпителиальных клеток; ингибирует клеточную пролиферацию
Лютеин	Антиоксидант
Ликопин	Антиоксидант	Томаты, арбуз
Флавоноиды:
Кемпферол	Антиоксидант; может уменьшить клеточную пролиферацию; расширяет действие витамина С; ингибирует образование сгустков крови; противовоспалительное действие	Чай, мята, большинство фруктов и овощей
Нобилетин
Рутин
Тангеретин
Кверцетин
Ресвератрол	Антиоксидант; предохраняет от сердечных заболеваний	Красное вино, ягоды, виноград
Глюкозинолаты:
Дитиолтионы	Повышают активность ферментов, участвующих в детоксикации канцерогенов и других неизвестных соединений	Брокколи, капуста, цветная капуста и другие крестоцветные овощи
Индолы
Изотиоцианаты
Сульфорафан	Исключительно мощный индуктор детоксицирующих ферментов	Крестоцветные овощи
Фитоэстрогены	Антиоксидант; ингибирует рост раковых клеток; снижает уровень холестерина в крови и агрегацию тромбоцитов	Орехи и масличные семена, соевые продукты, бобовые, соевые, тофу
Фитоэстеролы	Защищают от гормон-зависимых форм рака; замедляют рак толстой кишки	Орехи, злаки, ягоды
Ингибиторы протеаз	Противораковое средство; супрессирует действие ферментов раковых клеток	Соевые продукты, бобовые
Сапонины	Противораковое действие; возможно предотвращает деление опухолевых клеток; связывает желчные кислоты и холестерол	Соевые, кукуруза, люцерна
Сульфиды	Стимулируют противораковые ферменты, детоксицирует канцерогены	Чеснок, лук
Танины	Препятствует привязке канцерогенов к сайтам-мишеням	Чай,красное вино, ягоды
Терпены	Повышает активность глутатионтрансферазы, детоксицирующий фермент	Цитрусовые; куркума, имбирь, горчица

ПРЯМОЕ ПОДАВЛЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

УМЕНЬШЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ДНК

ФВ устанавливают эти противоопухолевые эффекты путем модуляции ферментативных систем, ответственных за нейтрализацию этих канцерогенов, либо уменьшением их канцерогенного потенциала или путем увеличения их экскреции.

ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Некоторые ФВ также ингибируют опухолевый рост, непосредственно вызывая смерть клеток путем апоптоза. В целом, цитотоксические свойства пищевых ФВ способствуют хемопрофилактическому эффекту, связанному с потреблением растительной пищи и могут играть существенную роль в предупреждении роста клеток, полностью приобретенных инициированный фенотип (преопухолевые клетки).

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

Недавние исследования показали, что различные ФВ уменьшают пролиферацию раковых клеток, вызывая задержку клеточного цикла на различных его этапах и индуцируя апоптоз. Определенное воздействие ФВ на митохондриальном или ядерном уровне ингибирует клеточное деление.

ЭФФЕКТЫ НА ОПУХОЛЕВУЮ МИКРОСРЕДУ

АНТИАНГИОГЕННЫЕ СВОЙСТВА

Ангиогенез – процесс, с помощью которого опухолевые клетки стимулируют формирование новых сетей кровеносных сосудов, которые поддерживают развитие рака, обеспечивая злокачественные клетки кислородом и питательными веществами. Исследования показали, что некоторые ФВ обладают сильной антиангиогенной активностью и что их эффекты вероятно играют значительную роль в химиопрофилактических свойствах.

АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Стало более очевидным, что воспалительные стимулы участвуют в прогрессировании некоторых форм рака, в том числе рака легких, груди и толстой кишки. В дополнении к важной роли пищевых ПНЖК имеется много доказательств, что некоторые ФВ из пищевых источников снижают воспалительный процесс, и этот эффект способствует их противоопухолевым свойствам.

Рядом исследователей было предложено несколько классификаций механизмов действия противоопухолевых агентов. Wattenburg (1985) подразделяет антиканцерогены на две важных группы: блокирующих агентов и супрессирующих агентов на основе их способности оказывать защиту на специфических стадиях многоступенчатого канцерогенеза. Блокирующие агенты – вещества, которые могут ингибировать инициацию или подавляя формирование канцерогенов из молекул-предшественников или реактивных интермедиатов от родоначальников канцерогенеза или предотвращая образование окончательных электрофильных форм взаимодействия макромолекул такихкак ДНК, РНК и белков.

ПРОФИЛАКТИКА РАКА

Steinmetz и Petter установили связь между потреблением фруктов и овощей и развитием опухоли в эпидемиологических исследованиях 206 людей и 22 животных. Они показали, сто большое употребление фруктов и овощей приводит к защитному действию от рака ротовой полости, глотки, пищевода, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, эндометрия. (Таблица 3).

Таблица 3. Степень доказанности снижения риска развития рака различных органов при потреблении фруктов и овощей.

Тип рака	Степень доказанности
Желудок, пищевод, ротовая полость и глотка, толстая и прямая кишка, легкие	I
Гортань, поджелудочная железа, молочные железы, мочевой пузырь	II
Яичники, эндометрий, шейка матки, щитовидная железа, простата, почки, печень	III

ВЫВОД

Диета и пищевые факторы являются одной из нескольких причин канцерогенеза. Хемопрофилактика диетическими веществами в настоящее время считается недорогим, легко применимым, доступным и приемлемым подходом к борьбе с раком и его регулированием. Расходование средств системы здравоохранения на повышение осведомленности таких веществ является одним из ключевых вопросов в стратегии профилактики рака для населения. Следовательно, хорошее знание рациона питания и образа жизни играет особую роль в уменьшении риска развития рака в обществе.

Код для цитирования: Скопировать