В результате многочисленных - блестящих по своему замыслу и тончайших по исполнению - экспериментов в области молекулярной генетики современная биология обогатилась двумя фундаментальными открытиями, которые уже нашли широкое отражение в генетике человека, а частично и выполнены на клетках человека. Первое - это возможность работать с изолированными генами. Второе достижение - это доказательство включения чужеродной информации в геном, а также функционирования его в клетках высших животных и человека. Это показывает неразрывную связь успехов генетики человека с успехами современной биологии, которая все больше и больше становится связана с генетикой.
Без преувеличения можно сказать, что, наряду с молекулярной генетикой, генетика человека относится к наиболее прогрессирующим разделам генетики в целом. Ее исследования простираются от биохимического до популяционного, с включением клеточного и организменного уровней.
XX век стал веком величайших открытий во всех областях естествознания, веком научно-технической революции, которая изменила и облик Земли, и облик ее обитателей. Возможно, одной из основных отраслей знания, которые будут определять облик нашего мира в следующем веке, является генетика. С этой сравнительно молодой наукой всегда было связано немало споров и противоречий, но последние достижения генетики и генной инженерии, которая вполне может считаться самостоятельной дисциплиной, в таких областях, как исследование генома человека и клонирование, хотя и открыли широкие перспективы развития биотехнологий и лечения различных заболеваний, сделали возможным изменение самой сущности человека, пытаются влиять на продолжительность жизни людей, породив тем самым множеством вопросов этического, даже, скорее, философского, характера. Имеет ли человек право изменять то, что создано природой? Имеет ли право исправлять ее ошибки и, если да, то где та грань, которую нельзя переступать? Не обернутся ли научные знания катастрофой для всего человечества, как это случилось, когда была открыта энергия атома, уничтожившая Хиросиму, Нагасаки и Чернобыль? Поэтому в своей работе я попытаюсь рассмотреть несколько аспектов, а именно связь генетики с рождаемостью и как же возможно увеличить продолжительности жизни людей.
Глава 1. Генетика рождаемости.
1.1 Проблема рождаемости.
За последние 50 лет в развитых странах сформировалась тревожная тенденция - увеличение числа возрастных родителей, уменьшение рождаемости и увеличение числа детей с врожденными заболеваниями. И это на фоне общего улучшения уровня жизни, образования, доходов, продолжительности жизни. Подрастает поколение, в котором большинство были единственными детьми в семье и рождены родителями старше 35 лет. Тенденция, действительно, тревожна, поскольку это тот момент, когда личное становится важным не только в жизни отдельного человека, но и в структуре общества в целом. То, что свойственно большинству населения, становится характеристикой народа и страны.
Именно поэтому в развитых странах в последнее время встревожились и задумываются над выявлением и коррекцией причин такой тенденции. Ведь вымирание (биологическое) происходит не от того, что в один прекрасный момент все индивиды умрут. Механизм вымирания состоит как раз в уменьшении рождаемости. ( Наталья Матийцив,2014)
Одним из наиболее заметных явлений демографической истории последних десятилетий стало небывалое снижение рождаемости. Сначала оно охватило промышленно развитые страны, где беспокойство вызвало падение рождаемости ниже уровня простого замещения поколений (ему соответствует коэффициент суммарной рождаемости 2,1-2,2). Но к началу XXI в. в научный оборот вошло выражение «очень низкая рождаемость» (коэффициент суммарной рождаемости ниже 1,5), характеризующее ситуацию в большинстве европейских стран, а также в Японии. При этом снижение рождаемости распространилось и на развивающиеся страны, и, по оценкам, в начале столетия уже более половины населения планеты имело рождаемость ниже уровня замещения поколений (А.Г.Вишневский,2012)
Как же решать эту проблему? Социологи из Уппсалького университета провели интересное исследование влияния профессии женщины на ее плодовитость. Оказалось, что чаще всего беременеют и рожают женщины, которые работают в... библиотеках! И во всем виновата книжная пыль. Именно она, по мнению ученых, увеличивает рождаемость. Изучая в течение пяти лет рождаемость в Швеции, они выяснили, что больше всего детей в семьях сотрудниц библиотек и архивов. И такая картина наблюдается во всех крупных городах. Любопытно, что, по данным женских консультаций, среди шведок, которые обращаются к гинекологам по поводу бесплодия, меньше всего библиотекарш. И, наконец, третий факт: именно от работниц библиотек поступает больше всего жалоб на то, что обычные противозачаточные таблетки на них почти не действуют. Исследуя этот феномен, мы установили, что на женщин в библиотеке влияет... книжная пыль! При долгом хранении на старых книгах начинает расти микроскопический грибок, похожий на пенициллиум. Этот гриб давно известен науке под названием Ascomices vocabulofagos. Он растет на древесине и ее производных, в том числе и на бумаге. Грибок выделяет в воздух споры, которые содержат биологически активный целлюлин. Попадая вместе с пылью в легкие, это вещество быстро всасывается в кровь, и тут начинается самое интересное! Дело в том, что рецепторные клетки в яичниках зачастую реагируют на целлюлин, как на женский половой гормон эстроген. Подобно шпиону, хитрый грибковый агент попадает в организм под видом "своего", а потом запускает "вредительский" механизм. Работа яичников активизируется, цикл нарушается, и овуляции происходят чаще, чем раз в месяц! И как следствие - незапланированная беременность. Действие противозачаточных таблеток блокируется все тем же целлюлином. Ведь обычные препараты рассчитаны на нормальный уровень гормонов в крови женщины.
1.2. Технология эко развития
Последние достижения в медицинской генетике позволили значительно расширить возможности клинического применения генетики. Особенно большой прорыв в практическом использовании генетики дало завершение такого, казалось бы, сугубо фундаментального проекта, как «I еном человека». Обычно достижения фундаментальных наук, в том числе в генетике человека, не сразу приводят к их применению в медицине. Однако для клинической генетики, одной из самых молодых медицинских наук, это оказалось не так. Появление внутри генетики новых наук, таких как геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, позволило значительно увеличить возможности врачей по диагностике и лечению целого ряда заболеваний.
Особо в этом ряду стоит ранняя доклиническая и даже дородовая, включая преимплантационную, диагностика генетических болезней. Актуальность этого направления применения медицинской генетики особенно возрастает в связи с важными демографическими задачами, стоящими не только перед репродуктивной медициной, но и перед государством в целом, так как от этого зависит будущее всей страны. Разработка методов диагностики, профилактики и лечения генетической патологии, включая скрининг хромосомных болезней плода, позволила добиться значительного повышения эффективности программ скрининга беременных женщин, в том числе после применения вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ИКСИ и т.д.), часто осложняющихся многоплодием (Осип Кар.мачевский,2013).
Экстракорпоральное оплодотворение (от лат. extra — снаружи, вне и лат. corpus — тело, то есть оплодотворение вне тела, сокр. ЭКО) — вспомогательная репродуктивная технология, используемая в случае бесплодия. Синонимы: «оплодотворение в пробирке», «оплодотворение in vitro», «искусственное оплодотворение», в английском я зыке обозначается аббревиатурой IVF (ш vitro fertilisation).
Во время ЭКО яйцеклетку извлекают из организма женщины и оплодотворяют искусственно в условиях «in vitro» («в пробирке»), полученный эмбрион содержат в условиях инкубатора, где он развивается в течение 2—5 дней, после чего эмбрион переносят в полость матки для дальнейшего развития.
Процесс ЭКО состоит из нескольких этапов.
1. Комплексное обследование пары. Перед тем как начинать лечение, стоит выяснить, в чем причины проблемы. Некоторые виды бесплодия не нуждаются в проведении ЭКО, достаточно лекарственного или хирургического лечения, случается также, что зачатие невозможно в принципе, как ни старайся.
2. Если проведение ЭКО целесообразно, женщине назначают гормональные препараты для стимуляции роста и созревания в яичниках сразу нескольких фолликулов, содержащих яйцеклетки (обычно за один месячный цикл созревает 1—2 яйцеклетки). Стимуляция яичников нужна, чтобы получить запас эмбрионов для переноса в матку.
3. После созревания фолликулов из них под наркозом специальной иглой под контролем УЗИ извлекают яйцеклетки. Мужчине к этому- моменту нужно сдать сперму. Если ее выработка нарушена, сперматозоиды получают путем пункции или биопсии яичка.
4. В эмбриологической лаборатории готовится суспензия сперматозоидов, которой оплодотворяют яйцеклетки, находящиеся в специальной питательной среде. На случай, если сперматозоиды не могут проникнуть в яйцеклетку, снова предусмотрено решение: ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов). С помощью стеклянной микроиглы под микроскопом к яйцеклетку вводится единственный сперматозоид.
5. Оплодотворенные яйцеклетки помещают в инкубатор, где начинается развитие зародышей. На третий день, когда эмбрионы состоят всего из восьми клеток, их с помощью катетера переносят в полость матки женщины для вынашивания. Обычно в матку помещают несколько эмбрионов (по российским законам - не более трех), чтобы увеличить вероятность наступления беременности.(Осип Кармачсвский,2013)
Ученые доказали, что ЭКО не влияет на развитие врожденных пороков, однако оно не может гарантировать и их полного отсутствия. Многолетние наблюдения показали наличие отклонений в общем состоянии здоровья детей, рожденных при использовании технологий ЭКО, однако подобные отклонения встречаются и у детей зачатых традиционным способом. Подобные отклонения, чаще всего, поддаются лечению.
Также ученые занимаются изучением психофизического развития малышей, зачатых при помощи ЭКО. В показателях психомоторного и физического развития: слуховые, речевые и интеллектуальные способности, - не фиксируется никаких отклонений, а зачастую ЭКО-дети опережают своих сверстников в развитии.
Впрочем, этот факт вполне объясним: дети, рожденные при помощи технологий ЭКО, всегда долгожданны и желанны. Счастливые родители уделяют много внимания их здоровью, развитию, образованию и воспитанию, что находит благоприятное отражение в жизни ребенка.
Независимо от способа зачатия, по единодушному мнению экспертов, главным фактором, влияющим на здоровье и развитие будущего ребенка, является состояние здоровья их родителей, возраст и причины бесплодия. Известно, что у родителей, относящихся к старшей возрастной группе, потенциал к развитию и качество биологических клеток намного ниже, чем у более молодых родителей. Поэтому, если причины бесплодия будут выявлены на ранней стадии, и будет выбран подходящий способ его лечения, то шансы родить здорового ребенка высоки. Супружеским парам, которые столкнулись с проблемой бесплодия не воспринимать перспективу зачатия долгожданного ребенка с помощью ЭКО, как приговор, а верить в то, что удача обязательно улыбнется.
1.3. Здоровое потомство
Все родители мечтают о здоровом потомстве. Нам хочется, чтобы ребенок унаследовал только самые лучшие черты характера, был красив и талантлив. Безусловно, рождение детей — это Божий промысел, но многое зависит от самого человека, его сознания и духовного развития. Вопрос готовы ли вы к рождению нездорового ребенка способен шокировать любого.
Женскую консультацию и родильный дом у нас не принято посещать с мужьями, да и ответственность за развитие и здоровье малыша в большей степени возлагают на женщину. Еще большая редкость — планирование беременности и поход супружеской пары к генетику. Геном человека, генетический паспорт, кариотипированне, наследственные и хромосомные заболевания. Все эти термины — темный лес для обычного человека.
В настоящее время существует приказ Министерства здравоохранения о том, что любой паре, которая планирует регистрацию брака, следует рекомендовать консультацию генетика в плане определения риска для будущего потомства. Что касается конкретно медицинских показаний, то такие пары можно условно разделить на категории: здоровые пары; те, которые знают, что у них в роду есть заболевания предположительно наследственного происхождения; супружеские пары, страдающие бесплодием или привычной потерей беременности.
Темма генетического паспорта очень модная коммерческая , но в ней есть и рациональное зерно. Исследовав генотип конкретного человека, мы можем получить картину вариантов генов. Такая картина и получила условное название генетического паспорта. Для тестирования необходимо сдать кровь, как для обычного анализа.
Человеку нужно предоставлять право выбора. Прежде чем сдавать любой анализ, нужно отдавать себе отчет в том, что он может быть и негативным и позитивным в равной степени.
Поэтому проблемы генетических паспортов скорее находятся в плоскости человеческого фактора. Прежде чем проходить подобные обследования, необходима консультация психолога и медика, которые бы, во-первых, психологически подготовили пациента или же вообще не рекомендовали бы проходить такие исследования, во-вторых, предоставили пациенту в доступной форме всю необходимую информацию о том или ином заболевании и т.п.
Например, взяли у женщины кровь и установили носительство генов рака молочной железы. Присутствие генов рака молочной железы не означает, что вы стопроцентно заболеете этой болезнью. Реакция пациенток может быть разной, и мы должны предугадать эту реакцию с точки зрения личностной, психологической и медицинской. Одна женщина, более уравновешенная, сможет взять себя в руки, будет вести здоровый образ жизни и проходить регулярные медицинские обследования. Другая же может получить нервное расстройство, находясь в «ожидании болезни».
Также рекомендуется посетить генетика женщинам, планирующим беременность после 35 лет, и тем, у которых муж старше 40 лет. Дело в том, что с возрастом накапливаются мутации в женских половых клетках.
У женщины, в отличие от мужчины, с рождения заложен определенный набор яйцеклеток, и в течении жизни их количество больше не пополняется. Образ жизни, те или иные заболевания, факторы внешней среды — все это отпечатывается на женских яйцеклетках. С возрастом в некоторых клетках возникают изменения хромосомного набора. Возраст 40 лет — это среднестатистическое пороговое значение. Считается, что в этом возрасте риск хромосомной патологии у плода составляет 1 на 100 родов (для сравнения — в 25 лет 1 на 107000). Безусловно, женщина и в 45 лет может родить здорового ребенка, если овулировала здоровая яйцеклетка, и у 20-летних родителей может родиться ребенок с аномальным количеством хромосом. Однако возрастные риски сбрасывать со счетов нельзя. И важным в результате всех перечисленных процессов является изменение числа и структуры хромосом, поскольку в и ом и заключается причина аномалий развития и нежизнеспособное i и плода.
Обязательна такая консультация парам, у которых в прошлом были мертворождения или рождения детей с хромосомной патологией, а также супругам, у одного из которых есть хромосомные патологии. Носители некоторых хромосомных перестроек иногда не догадываются о своих особенностях до возникновения проблем с деторождением, ведь физически и психически это — обычные люди. И только обследовавшись по поводу выкидышей или бесплодия, один из супругов узнает об особенностях своего хромосомного набора.
Рассмотрим наследственные заболевания. Они передаются из поколения в поколение, при этом не всегда проявляясь (не путать с врожденными заболеваниями, формирующимися в период внутриутробного развития!). Они обусловлены нарушением в работе генов или изменением структуры и количества хромосом. Наследственные болезни проявляются в разном возрасте: большинство с рождения или в детстве, многие — в юности, а некоторые — во взрослом и даже пожилом возрасте. Это в основном зависит от «программы» работы каждого гена.
Существуют также так называемые мульгифакторные заболевания — на развитие влияет не один фактор, а несколько. Например, гипертония, атеросклероз, астма, опухоли, сахарный диабет, псориаз, эпилепсия. Это заболевания с доказанной наследственной предрасположенностью. То есть может быть определенный ген, который предрасполагает, но не определяет развитие заболевания. А определяет его совокупность факторов: перенесенные в детстве вирусные заболевания, неправильное питание и т.п. Это же касается, например, рака молочной железы. Женщина с генетической предрасположенностью к этому заболеванию, которая не курит и не злоупотребляет алкоголем, рожает вовремя детей, правильно и длительно вскармливая их грудью, избавлена от серьезных стрессовых воздействий, может не заболеть раком. И, наоборот, женщина, не имеющая такой предрасположенности, но активно провоцирующая заболевание, в конце концов может его получить.
Существуют также так называемые моногенные заболевания, при которых носительство гена или пары генов (в зависимости oi imia наследования) однозначно приведет к заболеванию. Это, например, гемофилия, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, фенилкетонурия.
Выделяют факторы, которые приводят к эмбриотоксическому эффекту, когда беременность перестает развиваться, то есть замирает, и тератогенному эффекту, когда под влиянием вредных факторов у ребенка возникают аномалии развития. Мы можем пенять на низкий уровень нашей медицины. Но уровень развития медицины только на 10 процентов влияет на качество здоровья населения. 20-25% — это наследственная предрасположенность, то есть то, что в вас заложено природой. А остальные 65—70% — это образ жизни, вредные привычки и социальные факторы.
Мы не в состоянии изменить весь мир или государство, но мы в состоянии повлиять на свой образ жизни, питание, физическую активность. Женщине, планирующей беременность, необходимо снизить лишний вес, категорически отказаться от курения и употребления спиртного. Мы не можем повлиять на негативные внешние воздействия, но мы можем повысить свою устойчивость к стрессовым ситуациям.
Глава 2. Генетика продолжительности жизни
2.1 Продолжительность жизни и старение
Продолжительность жизни является комплексным количественным признаком, вносящим, наравне с репродукцией, основной вклад в дарвиновскую приспособленность. Выявление генетических механизмов ее формирование - фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии. (А.Москалев,2012)
Среди множества, ограничивающих продолжительность организма, включая несчастные случаи, голод, хищничество и паразитизм, только старение является «имманентной» причиной. Старение в биологии - процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе регенерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает его гибель неизбежной. Даже в благоприятных лабораторных условиях старение проявляется у подавляющего большинства видов животных. Старение протекает с разными скоростями у разных видов; это, по всей видимости, указывает на то, что причиной старения является не только механический износ и подразумевает его генетически обусловленную компоненту.
Таким образом, старение — комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не доказывает того, что старение «запрограммировано». Изменение экспрессии генов, наблюдаемое при старении может быть ответом на случайные повреждения (молекулярные ошибки оксидативный стресс) или отражать побочные плейотропные эффекты генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма ( А.Москалев,2012).
Современные научные исследования показывают, что генетическими и эпигенетическими методами в лабораторных условиях удается существенно продлить жизнь модельным животным. Исходя из накопленных знаний об общих фундаментальных механизмах старения, можно замедлять старение и продлевать жизнь у людей. Расширение знания о продолжительности жизни позволит разработать научные методы продления здорового периода жизни человека, что является важнейшей государственной задачей в социальной политики.
2.2 Роль генетических факторов в старении
Некоторые исследователи пытаются решить эту проблему путем поиска продлевающих жизнь генов у относительно простых организмов.
Майка Р. Роуз из Калифорнийского университета в Ирвине, вывел линию Drosophilf melanogaster, живущих, вдвое дольше, чем их обычные сородичи. Располагая линиями необычно долгоживущих и здоровых мушек, Роуз и его сотрудники приступили к идентификации генов, обусловливающих различия между долгоживущими и обыкновенными особями.
После того как Роуз вывел своих особо жизнестойких плодовых мушек, он и его коллеги сравнили белки экспериментальных и обычных насекомых. Одно отчетливое различие заключается в том, что у большинства мух-долгожителей присутствует необычно активная форма антиокислительного фермента супероксиддисмутазы . Это означает наличие у них как-то измененного гена, кодирующего данный белок. Характерно то, что они вырабатывают высокоактивную форму фермента, типичную для цитоплазмы. Конечно, варианты супероксиддисмутазы - это только один из многих факторов, влияющих на скорость старения у плодовых мушек.
Обнаружено, например, что долгоживущие мухи более устойчивы к голоданию, поскольку у них больше запас жира. Эти мухи также легче переносят обезвоживание, отчасти благодаря большим запасам гликогена . Аналогичные результаты были получены также и в лаборатории Джонсона в Колорадском университете. Джонсон и его коллеги путем селекции получили долгоживущую форму почвенного червя Caenorhabditis elegans . Продления жизни им удалось добиться, вызывая случайные мутации у этого вида.
Группа Джонсона, так же как и группа Роуза, пытается идентифицировать гены, по-разному экспрессирующиеся у нормальных и доложивущих особей. В 1988г. Он сообщил, что мутация единичного гена age-l C. elegans увеличивает продолжительность жизни на 70%. Оказалось, что у мутантных животных повышен уровень антиоксидантов (как
цитоплазматической супероксиддисмутазы , так и другого фермента, называемого каталазой ) и они более устойчивы к токсическому действию гербицида, известного под названием "паракат", который вызывает образование супероксидных радикалов. Мутация гена age-1 инактивирует его, и соответствующий белок больше не синтезируется. Если исчезновение этого белка ведет к усилению образования актиоксидантов, то возможно, что в норме он подавляет синтез таких веществ. Почему в организме существует специальный механизм ингибирования синтеза столь важных агентов? По видимому, это ингибирование может быть нежелательным побочным эффектом другой, еще не известной важной функции; иными словами, имеет место антагонистическая плейотропия.
В свете того, что человек имеет много общих генов даже с еще более простыми одноклеточными организмами, Язвински сосредоточил свое внимание на пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Им идентифицировано несколько генов, которые обеспечивают продление жизни дрожжей. Наиболее изучен из них ген LAG 1 (от англ, longevity assurancee gene 1), который более активен в молодых клетках, чем в старых. Дополнительная индукция активности LAG1 в постаревших клетках после того, как его нормальная экспрессия уже закончена, продлевает жизнь этих клеток примерно на треть. Следует отметить, что старые дрожжевые клетки с такой дополнительной активностью этого гена не становятся бессмертными (в отличие от раковых клеток в многоклеточных организмах), а просто дольше функционируют как молодые. Язвински пока не установил, какова функция соответствующего белка. Тем не менее он обнаружил, что подобный ген экспрессируется в определенных клетках человека.
Один из ключевых вопросов геронтологии заключается в выяснении роли генетических факторов в старении. Другими словами, определяется ли генами продолжительность жизни животных и человека? Казалось бы, существенные различия в продолжительности жизни животных различных видов однозначно положительно решают этот вопрос. Однако большая вариабельность продолжительности жизни организмов одного вида не может быть интерпретирована однозначно ( Finch ,1997 ).
Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи, включая приемных детей (для учета роли условий среды), а также у близнецов. Несмотря на большие трудности в интерпретации подобного материала, связанные прежде всего с существенными различиями условий жизни у представителей разных поколений и смертями от несчастных случаев, некоторые выводы все же можно сделать. Простые расчеты коэффициентов корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей показали крайне низкую, если вообще какую-либо наследуемость по этому признаку ( Гаврилов, 1991). К аналогичным выводам приводит и анализ результатов подобных исследований на животных.
В исследовании, включающем 7000 взрослых людей, дольше жили потомки родителей с большей продолжительностью жизни. Лица, чьи родители прожили более 81 года, прожили по крайней мере на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия (Abbott, 1978 ).
Для выявления роли вклада наследственности и факторов среды исследовали частоту различных заболеваний и смертность у приемных детей. Оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин. Если причиной ранней смерти одного из биологических родителей было заболевание сердца, человек, воспитанный в семье приемных родителей, все равно имел повышенный в 4 раза риск умереть от инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с воспитывавшимися в тех же семьях биологическими детьми своих родителей. Аналогичные закономерности прослежены также в отношении смерти от инфекционных заболеваний. Исследования на монозиготных и гетерозиготных близнецах позволяют оценить роль собственно генетических факторов. Было установлено, что у монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, тогда как у двуяйцовых близнецов различие достигает более 6 лет (Jarvik, 1980 ). Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Важно отметить, что различия в продолжительности жизни фибробластов монозиготных близнецов в культуре были существенно ниже таких различий между культурами фибробластов, полученных от двуяйцовых близнецов.
В заключении, я пришла к выводу, что наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения.
2.3 Репродуктивное поведение и продолжительность жизни
В настоящее время распространено мнение, согласно которому генетическая программа развития исчерпывается достижением репродуктивного успеха, т.е. рождением потомства, и выживание организма после завершения репродуктивной функции если и опосредовано геномом, то весьма косвенно (Smith , 1995).
С эволюционной точки трения длительный период репродукции дает виду преимущества, тогда как выживание особи после этого периода снижает выживаемость вида. Ряд недавних публикаций, касающихся связи между возрастом рождения детей и продолжительностью жизни родителей, привлекли к этой проблеме пристальное внимание. Было к показано, что женщины, прожившие 100 лет и более, в 4 раза чаще рожали детей после 40 лет , чем те, которые прожили не более 73 лет (Peris, 1997).
По мнению авторов, поздняя менопауза может быть фактором способствующим долголетию. Анализ данных о числе детей и возрасте их родителей в семьях британских аристократов выявил, что эти показатели коррелируют с продолжительностью жизни (Westendorp,1998).
Во-первых, оказалось, что среди умерших в молодом возрасте (до 20 лет) две из каждых трех женщин были бездетными, тогда как среди проживших более 80 лет таких было менее трети. Ранние роды и большое число детей негативно сказывались на продолжительности жизни женщины. Возраст первых родов был наименьшим у умерших рано и наибольшим у проживших более 80 лет. Шансы дожить до 100 лет имели больше те женщины, которые родили первенца после 40 лет. Интересно, что и мужья жили дольше, если число произведенных ими детей было не слишком велико. Продолжительность жизни дочерей больше коррелирует с продолжительностью жизни матери, чем отца, тогда как у сыновей эта зависимость значительно менее выражена и не коррелирует с полом родителей. Вестерндорп и Кирквуд (Weaendorp, 1998) делают вывод о том, что, несмотря на некоторую наследуемость продолжительности ( Gavrilova, 1998 ), каждый человек должен выбирать между долголетием и продолжением рода. У дрозофил, которым не позволяли размножаться, продолжительность жизни увеличивалась (Fowler ,1989).
Проанализировав данные о гетерозиготности генома у 77 зоологических и 30 ботанических видов, Алтухов установил, что она высокодостоверно положительно коррелирует со скоростью полового созревания и отрицательно - с продолжительностью жизни. Чем больше индивидуальная гетерозиготность, тем большие энергетические затраты организма приходятся на этот период онтогенеза, выше темпы развития, раньше наступает половозрелость и возраст первой репродукции и, соответственно, короче оказывается жизнь. Подчеркивается, что долгожительство человека, как и у других биологических видов, определяется высокой индивидуальной гомозиготностью.
Другим аспектом проблемы является оценка генетического груза для продолжительности жизни потомства мутаций, полученных в процессе старения родителями. Частота мутаций в половых клетках мужчин много выше, чем у женщин, и пропорциональна возрасту, в случае отцовства в позднем возрасте потомство подвергается большему риску генетических нарушений и, соответственно, риску иметь меньшую продолжительность жизни (Grow, 1997). Особенно это касается дочерей старых отцов. В опытах на крысах не наблюдалось различий в продолжительности жизни потомства, произведенного молодыми (3 мес.) самками и самцами и молодыми самками и старыми (27 мес.) самцами, однако потомство старых самцов было значительно более чувствительно к канцерогенному действию N - нитрозометилмочевины (Anisimov, 1995 ) , что свидетельствует в пользу точки зрения о накоплении с возрастом генетических повреждений в мужских половых клетках.
2.4 Гены долголетия
Как правило, при поиске «геронтогенов» генов, контролирующих старение и продолжительность жизни у модельных животных применяют поиск мутантных линий, характеризующихся свойствами, отражающими значительное изменение темпа старения.
Наиболее продуктивными подходами являются: поиск генов, выключение которых продлевает жизнь; анализ продолжительности жизни мутантов со сверхактивацией гсна-кандидата. Фенотипами, оцениваемыми при этом, помимо самой длительности жизни, может быть скорость возникновения функциональных нарушений, связанных со старением (например, динамика поведенческих реакций и накопление липофусцина в клетках). Для ускорения темпов исследований могут быть применены стресс-факторы (обычно тепловой или окислительный шок), поскольку устойчивость к стрессу, как правило, связана с увеличением продолжительности жизни ( Е.Пасюкова,2012)
Однако, изучая «геронтоген», мы можем повлиять на механизмы старения не непосредственно, а опосредованно через изменение уровня метаболизма (путем снижения температуры тела или ограничения подвижности) или плодовитости. В таком случае вряд ли кто-либо готов заплатить слишком высокую цену за долгожительство - пожертвовать качеством жизни (снижением репродукции или подвижности). Поэтому любое увеличение продолжительности жизни должно сопровождаться контролем уровня метаболизма, физической активности и репродукции.
Данный подход активно развивается в последнее десятилетие и приносит существенные плоды: было выявлено несколько десятков генов, изменение активности которых замедляет скорость старения.
При благоприятных условиях внешней среды результатом данной регуляции является перераспределение энергетических и пластических ресурсов клетки и организма от репаративных путей, обеспечивающих поддержание жизнеспособности, к процессам роста и размножения.
Напротив, при неблагоприятных условиях гормональное стимулирование роста прекращается, но активируются белки, способствующие увеличению стрессоустойчивости клеток. Данный регуляторный путь консервативен в эволюции от беспозвоночных до млекопитающих.
Протеинкиназы (PI3K, РКВ, SGK-1 и TOR)
Особые белки, участвующие в межклеточной сигнализации и называемые факторами роста (GF),определяют судьбу клетки, запуская внутриклеточные каскады фосфорилирования различных белков через активацию особых клеточных ферментов - протеинкиназ. Связывание одного из таких факторов (инсулиноподобного фактора роста, IGF-1) с рецептором инсулина/IGF-l на внешней поверхности клетки активирует наювнутренней мембране клетки фосфоинозитол-3-киназу (PI3K), что приводит к образованию низкомолекулярного посредника - фосфоинозитид-3,4,5-трифосфата. Он связывается с другой киназой, которая называется 3-фосфоинозитид-зависимая киназа 1 (РЭК-1)и в свою очередь активирует (фосфорилирулирует) киназы Akt/PKB и SGK-1, что позволяет протекать нормальным ростовым процессам в клетке.
В то же время выключаются факторы стрессоустойчивости, такие как транскрипционный фактор FOXO. То есть наравне с нормальным ростом клетки при благоприятных условиях питания снижается стрессоустойчивость, что ускоряет старение. Напротив, мутации генов перечисленных киназ или сверхэкспрессия фосфатазы PTEN, блокирующей каскад этих киназ, продлевают жизнь модельным животным. Например, как показано в группе доктора Шмуклер Райса, выключение гена PI3K у нематоды (age-1) вызывает продление жизни до 10 раз. При этом мутантным животным приходится пожертвовать размерами тела и скоростью метаболизма.
Еще одно семейство киназ - TOR - высоко консервативно от дрожжей до человека и участвует в регуляции многих клеточных процессов в присутствии достаточного количества питательных веществ (прежде всего, аминокислот): роста клетки, автофагии, биогенеза рибосом, трансляции, метаболизма углеводов и аминокислот, стресс-ответа, организации актинового цитоскелета. Выключение функции компонентов TOR-каскада фосфорилирования продлевает жизнь модельным животным — нематодам дрозофилам, что может быть связано с переключением программы развития и роста на программу поддержания жизнеспособности в условиях стресса, как и в случае с вышеописанным инсулин/IGF-l сигнализированием. Однако в случае мутации стресс-ответ запускается даже в отсутствии внешнего стресса (голода, перегрева), что позволяет лучше справляться со спонтанным внутриклеточным стрессом (от свободных радикалов или поврежденной ДНК) и жить дольше.
Стресс-индуцируемые протеин киназы (JNK, MST-1)
JNK- и MST-1 -зависимые каскады фосфорилирования выполняют эволюционно консервативную (у нематод, дрозофил, млекопитающих) функцию регуляции различных форм устойчивости к стрессам через активацию транскрипционных факторов FQXO и HSF-1. Как следствие, в результате сверхактивации JNK наблюдается увеличение продолжительности жизни.
Деацетилазы белков (Sir2/SIRT1, Rpd3/HDAC)
Деацетилазы семейства Sir2/ SI RT1 (сиртуины) в ответ на стрессовые воздействия подавляют проапоптозную функцию транскрипционных факторов р53 и FOXO. а также репрессируют гены, контролирующие участие эндоплазматической сети в стресс-ответе, способствуя выживаемости клетки и увеличению продолжительности жизни. Другая деацетилаза Rpd3/H1)AC, напротив, способствует старению, а мутация ее гена продлевает жизнь.
Транскрипционные факторы, обеспечивающие устойчивость к стрессам (FOXO, HSF-1)
Групп, белков FOXO играет ключевую роль в ответе на различные виды стресса и регулирует широкий спектр реакций клетки – изменение метаболизма, задержку клеточного цикла, дифференцировку, апонтоз и старение, что и определяет роль FOXO – зависимых механизмов в детерминации продолжительности жизни. Активация инсулин / IGF – 1 пути приводит к выключению трансактиваторной функции FOXO , препятствуя его переходу из цитоплазмы в ядро. При действии стрессоров, инсулиновый путь инактивируется, а JNK и SIRT1 , напротив индуцируются. В результате дефосфорилированный транскрипционный фактор FOXO перемещается в ядро, что приводит к остановке роста клетки ( через транскрипцию гена р27 ингибитора циклин- зависимых киназ) и увеличению устойчивости к стрессу, обусловливая повышение продолжительности жизни организма. К FOXO-регулируемым относятся такие гены продолжительности жизни как гены супероксиддисмутазы и каталазы, белков теплового шока и белка репарации GADD45. В условиях жесткого стресса FOXO активирует проапоптозный ген bim. Даже сверхактивация генноинженерными методами некоторых из этих генов (супероксиддисмутазы, каталазы и белков теплового шока) сама по себе способна приводить к увеличению продолжительности жизни животных.
Еще один транскрипционный фактор HSF-1, индуцируется в ответ на тепловой шок и контролирует гены ответа на стресс, ответственные за увеличение продолжительности жизни, такие как гены малых белков теплового шока. HSF-1 генетически взаимодействует с FOXO, по крайней мере, у нематод.
Гормон Klotho
Мутация в этом гене приводит к уменьшению, а сверхэкспрессия – к увеличению продолжительности жизни мышей. Кодируемый данным геном пептидный гормон ингибирует эффекты инсулин/IGF-l пути, увеличивая устойчивость к окислительному стрессу на уровне клетки и организма.
Адапторный белок p66(Shc)
У мышеи с мутацией в гене р66 наблюдается увеличение продолжительности жизни. В норме этот ген, в ответ на Р53-зависимую активацию, увеличивает выработку активных форм кислорода в клетке и вызывает ее апоптоз.
Другие гены долголетия
Помимо вышеперечисленных генов, к долгожительству модельных животных могут приводить: сверхэкспрессия генов репарации окисленных белков( метионинредуктазы),генов протеосомы, автофагии, а также выключение ряда митохондриальных белков и регуляторов функции рибосом.
В то время как сверхактивация первой группы генов позволяет эффективнее утилизировать внутриклеточный «мусор», накапливающийся в постмитотических клетках с возрастом (липофусцин, агрегаты окисленных белков, дефектные митохондрии), ингибирование генов второй группы позволяет замедлить метаболизм, сэкономив энергетические ресурсы на процессы.
Заключение
В итоге я сделала вывод, что генетика ныне интересна всем. Она привлекает умы и проникает в сущность живого. И не случайно идут разговоры, что в 21 веке неизбежно произойдет смена лидера в естествознании: на место физики встанет генетика. Не знаю, будет ли так на самом деле, но в одном я убеждена: среди биологических наук генетика сохранит свое ведущее положение. Многие считают, что если век двадцатый заслуженно получил название информационного, то следующий век станет веком биологической революции, причем генетика будет иметь к этому непосредственное отношение.
Едва ли найдутся люди, которым совершенно безразлична судьба их собственных детей и продолжительность жизни. Забота о ближайших потомках должна начинаться не после их появления на свет, а задолго до этого момента, еще во время планирования семьи. По статистическим данным, из каждых 200 младенцев один появляется на свет с хромосомными аномалиями, некоторые из которых в состоянии исковеркать всю его будущую жизнь. Более того, практически у каждого взрослого человека во всех клетках тела, включая половые, существуют несколько измененных генов, мутации в которых негативно влияют на их работу. Как скажутся такие гены на умственных способностях и на внешнем облике ребенка, если он получит другие дефектные гены от второго родителя?
Единственное, что мы можем сделать, чтобы что-то противопоставить сложившейся ситуации - отдавать себе отчет в положения и предпринимать разумные усилия для того, чтобы на свет не появлялись дети с тяжелыми наследственными патологиями. Реальный шанс для этого существует, но для этого надо быть хорошо информированным о возможности собственных генетических заболеваний или мутантных генах, которые могут стать их причиной у потомства.
Таким образом, можно сделать вывод, что генетика – сравнительно молодая наука. Но перед ней стоят очень серьезные для человека проблемы. Так генетика очень важна для решения многих медицинских вопросов, связанных прежде всего с рождением здорового потомства, различными наследственными болезнями нервной системы, а также существованием целого ряда тяжелых дефектов в строении человека : короткопалость, мышечная атрофия и др.
С помощью новейших цитологических методов, цитогенетических в частности, производят широкие исследования в поисках генов долголетия и продолжительности жизни, что на сегодня уже не безуспешно.
Библиографический список
Айала Ф., Кайгер Дж «Современная генетика. В 3-х томах» - М.: Мир, 1987
Акифьев А.П «Генетика и судьбы» - М.,2001.
Алихонян С. И. «Общая генетика»- М.: Высшая школа. 2005 г
Алтухов Ю.П. «Гетерозиготность генома, скорость полового созревания и продолжительность жизни» - Докл. РАН. 1996. Т. 348. № 6. с. 842-845.
Афонькин С.Ю. « Секреты наследственности человека» -,СПб.,
2002
6. Бакай А. В., Кочиш И. И. «Генетика»- Серия: «Учебники и учебные пособия для высших учебных заведений». Изд.: Колос, 2007
7. Баранов В. С., Асеев М. В., Баранова Е. В. «Гены предрасположенности и генетический паспорт», Природа. 1999. №3.
8. Биологический энциклопедический словарь.
9. Бочкова Н.П. «Медицинская генетика» - М.: Мастерство, 2001
10. Ю.Булгакова Н. А., Трунова С. А., Омельянчук Л. В.
Идентификация мутации IndyPl 15 гена Na+-
дикарбоксилатранспортера I). melanogaster // Генетика. 2002. Т.
11. Васильев А.Е. «Ботаника: Морфология и анатомия растений» М.: Просвещение. 2003 г. 426 стр.
12. Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С. «Биология продолжительности жизни» -М.: Наука, 1991
13. Генетика и наследственность. Сборник статей. Г.34. Пер. с франц. М.: Мир. 2006 г.
14. Жученко А. А., Гужков Ю. Л., Пухальский В.А. и др. «Генетика»- Изд.: КОЛОСС, 2006.
15. Иванов В. И. «Генетика», Изд.: Издательско-книготорговый центр Академкнига, 2006.
16. Кемелева Е. А., Синицина О. И., Conlon К. А. «Окисление гуанина в ДНК печени и легких преждевременно стареющих крыс OXYS» Биохимия. 2006. Т. 71. № 6.
17. Колосова Н. Г., 1рофимова Н. А. «Разнонаправленное влияние антиоксидантов на тревожность крыс Вистар и OXYS» Бюл. экспер. биол. 2006. Т. 141. № 6.
18. Новиков В.С. «Программированная клеточная гибель»-СПб.: Наука, 1996. 276 с.
19. Оловников А. М. «Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов», Докл. АН СССР. 1971. Т. 201. № 6. С. 1496- 1499.
20. Орехова. В.А., Лажковская Т.А., Шейбак М.П. «Медицинская генетика» - Минск: Высшая школа, 1999
21. Генетическая инженерия: Щелкунов С. Н. учеб, -справ, пособие. Изд.: Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, Сиб.унив.изд., 2008.
22. Adams J. М., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival // Science. 1998. V. 281. P. 1322-1326.
23.Schachter F., Faure-DelanefL., Guenot F., Rouger H., Froguel P., Lesuerer-Ginot L., Cohen D. // Nature Genetics. 1994. V. 6. P. 29.
24.Sohal R.S., Weindruch R. // Science. 1996. V. 273. P. 59.