VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015

Известно, что гетероциклические соединения обладают противомикробной, противовоспалительной, противосудорожной и другими видами биологической активности [1]. Синтез новых гетероциклических систем является одной из актуальных прикладных задач органической химии.

Источником для большого числа биологически активных гетероциклов являются реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с различными нуклеофильными агентами [2]. Среди тетракарбонилов особый интерес представляет 1,6 – диарил - 3,4 – дигидрокси - 2,4 – гексадиен - 1,6-дион, в растворе имеющий смесь таутомерных форм (Ix, Iy, Iz) (рис.1)

Структура его имеет сходство с природным поликарбонилом – халконом, обладающим широкой биологической активностью [3].

Cхема 1. Таутомерные формы 1,6 – диарил - 3,4 – дигидрокси - 2,4 – гексадиен - 1,6 – диона (Ix,Iy,Iz)

Реакция 1,6 – диарил - 3,4 – дигидрокси - 2,4 – гексадиен - 1,6 - диона с арилиденариламинами (основаниями Шиффа) в среде протофильных растворителей приводит к 6 – арилзамещенным – 4 –бензоилацетил – 4 – гидрокси– 5,6 – дигидро– 4Н – 1,3 – оксазинам (рис.2), которые представляют собой кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде [4].

Cхема 2. Таутомерные формы 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов

Исследования свободно-радикального окисления доказали, что пул свободных радикалов возникает в состоянии гипоксии и последующей реперфузии. В последствии эти процессы приводят к дефициту антиоксидантной системы.

Важным фактором антиоксидантов является их антигипоксическая активность. Значительная часть антиоксидантов повышает устойчивость клеток и тканей к гипоксии, что делает поиск антиоксидантов и антигипоксантов актуальным.

Известным препаратом – антиоксидантом с антигипоксическими активностью является мексидол.

Действующим веществом в препарате «Мексидол» выступает этилметилгидроксипиридина сукцинат (производство "Фармасофт"). Мексидол является современным высокоэффективным антиоксидантом и антигипоксантом прямого действия. Он ингибирует свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов, мембраностабилизирующее действие, повышает содержание полярных фракций липидов, оказывает гиполипидемическое действие, уменьшая уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды.

Мексидол улучшает энергосинтезирующую функцию митохондрий, тем самым стабилизируя энергообмен клетки и стимулируя прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, повышая уровень восстановленных нуклеотидов (НАДФН) и тем самым усиливает антиоксидантную защиту клетки, стабилизируя уровень эндогенных антиоксидантов.

Мексидол ингибирует синтез тромбоксанов, лейкотриенов (маркеров эндогенной метаболической интоксикации или синдрома системного воспалительного ответа - ССВО) и улучшает реологические свойства крови. Являясь "ловушкой" для свободных радикалов, Мексидол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов, в частности, супероксиддисмутазы [5].

Мексидол оказывает выраженное антигипоксическое и противоишемическое действие. Показано, что в присутствии Мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, который в условиях ограничения основного НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранить в митохондриях определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток к дефициту кислорода и определяет механизм его антигипоксического действия.

Таким образом, механизм действия Мексидола определяют, прежде всего, его антиоксидантные и антигипоксантные свойства. Кроме того, Мексидол уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром воспалении, обладает противовоспалительным и бактерицидным действием, ингибирует протеазы, усиливает дренажную функцию лимфатической системы, усиливает микроциркуляцию, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, а также оказывает иммунотропное действие.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови приблизительно составляет 30 минут.

В настоящее время Мексидол широко используют в психиатрической и неврологической практике (при острых нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, алкогольном абстинентном синдромом, острых интоксикациях нейролептиками и др.).

Антигипоксическая активность 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [6].

Исследование антигипоксической активности проводили на белых мышах - самцах массой 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.

Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением гемоглобинообразователя нитрита натрия в дозе 100 мг/кг. Исследуемые соединения в дозе 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 минут до начала эксперимента. В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат мексидол в дозе 100 мг/кг. Считали время жизни мышей (в минутах).

Острую экзогенную нормобарическую гипоксию вызывали методом размещения лабораторных животных в банки равного объема и формы с герметично закрывающимися крышками и объемом 250 мл. Отсчет времени проводили с момента герметизации банок. Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем (таблица 1)[6].

Таблица 1

Антигипоксическая активность 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов (IIa-e)

Соединения	R1	R2	Нормобарическая гипоксия, t, мин.	Прирост времени жизни, %
IIa	C6H5	C6H5	22,3±0,60	19,0±0,74 ⃰
IIб	p-CH3C6H4	C6H5	20,8±1,41	18,7±0,91
IIв	p-CH3C6H4	p-CH3ОC6H4	30,6±4,64 ⃰	25,7±1,22⃰
IIг	p-NO2C6H4	p-NO2C6H4	25,7±1,98 ⃰	18,7±1,36
IIд	p-CH3C6H4	p-BrC6H4	23,5±0,75	19,5±1,14⃰
IIе	p-CH3OC6H4	p-BrC6H4	22,0±1,02	17,3±0,98⃰
2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (100 мг/кг)	-	-	21,5±0,49	5,9±1,02
Р-р 0,9% NaCl (контроль)	-	-	20,3±0,92	0,0

⃰ Изменения показателей статистически значимы (p>0,05) относительно контроля

Наиболее значимым увеличение продолжительности жизни мышей у соединения с метокси- и метильным заместителем. Исследования показали, что среди 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов поиск соединений с антигипоксической активностью является актуальным.

Литература

1. Пидэмский Е.Л. Скрининг и изучение механизма действия флоголитиков, нейротропных и противомикробных средств/Е.Л. Пидэмский, Р.Р. Махмудов// Перм.ун-т.-Пермь, 2008-116 с.

2. Ширинкина С.С. Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с арилиденариламинами/С.С. Ширинкина, Н.М.Игидов, В.О.Козьминых/ Материалы юбил.межвуз.научно-практ.конф. проф.-преп.состава, посв.275-летию города Перми и 80-летию фарм.образования на Урале.-Пермь.-1998.-С.62-63.

3. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита/В.И. Кулинский// Соросовский образовательный журнал.1999.№ 1.с.2-7.

4. Miranda C.L., Stevens J.F.,Helmrich A. Cytotoxic and antiproliferative effects of prenylatet chalcones in human cancer cell lines and in cultured ret hepatocytes// Food Chem.Toxicol.1999. № 37 (9).p. 271-285.

5. Мексидол: Рекомендации по применению. М., 2005. 20 с.

6. Чеснокова Н.П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем/Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалин, М.Н. Бизенкова// Успехи современного естествознания.-Мед.науки.- М.: -2006.-№ 7.-с.37-41.

Код для цитирования: Скопировать