VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2015

1.Учение

Учение об эндогенных канцерогенах получило экспериментальные доказательства в работах Л. М. Шабада и соавт. по обнаружению канцерогенной активности в бензольных экстрактах из печени умерших от рака людей. Это учение обогатилось конкретным содержанием в связи с обнаружением канцерогенной активности у ароматических производных триптофана, метоксииндолов, метаболитов тирозина и, соответственно, обнаружением извращенного обмена ароматических аминокислот у больных разными вариантами опухолей Особенно широкие и разносторонние исследования были осуществлены М О Раушекбахом (1977) и его сотр.

2.Этиология

Важным этапом этого учения было установление этиологической роли ароматических производных триптофана в развитии рака мочевого пузыря. Была выявлена определенная корреляция между обнаружением в моче больных 3-оксикинуренина и 3-оксиантраниловой кислоты и их способностью индуцировать опухоли мочевого пузыря в эксперименте. Эти работы стимулировали широкий круг клннико-биохимических и экспериментальных исследований, в результате которых выявлены нарушения обмена триптофана и тирозина у больных с разными формами опухолей (рак желудка, рак молочной железы, меланома, фибросаркома, лейкоз и др ) и показана возможность индукции ароматическими и индольными метаболитами триптофана, метаболитами тирозина различных злокачественных и доброкачественных опухолей у мышей (рак мочевого пузыря, лейкоз, лимфосаркома, рак яичников, гепатокарцинома, папиллома, гемангиома, аденома). При сопоставлении клинико-биохимических н экспериментальных исследований выявляется удивительная закономерность выявления канцерогенной активности именно у тех метаболитов, которые обнаруживают в высоких концентрациях у больных. Вместе с тем этиологическая роль эндогенных канцерогенов не доказана. В настоящее время известен ряд фактов, подтверждающих положения о причинной связи нарушений обмена триптофана или тирозина с развитием опухолей у человека, в частности, положения о том, что эти нарушения не являются следствием уже развившегося заболевания. Установлено, например, что у всех больных раком мочевого пузыря, у которых нарушен обмен

триптофана, после хирургического удаления опухоли наступают рецидивы в пределах до 5 лет. Развитие рецидивов можно задержать с помощью корригирования нарушений обмена триптофана витамином B6, никотинамидом, метионином. Среди больных с нормальным метаболизмом триптофана после хирургического удаления опухоли примерно у 50% наблюдается полное излечение. Известны случаи врожденного лейкоза детей, родившихся от матерей, не болеющих лейкозами, но у которых обнаружены высокие концентрации в моче канцерогенных метаболитов триптофана и тирозина. Очевидно, в этих случаях имеет место транспланцентарный механизм канцерогенеза.

3.Роль

Вместе с тем этиологическая роль эндогенных канцерогенов не доказана. В настоящее время известен ряд фактов, подтверждающих положения о причинной связи нарушений обмена триптофана или тирозина с развитием опухолей у человека, в частности, положения о том, что эти нарушения не являются следствием уже развившегося заболевания. Установлено, например, что у всех больных раком мочевого пузыря, у которых нарушен обмен триптофана, после хирургического удаления опухоли наступают рецидивы в пределах до 5 лет. Развитие рецидивов можно задержать с помощью корригирования нарушений обмена триптофана витамином B6, никотинамидом, метионином. Среди больных с нормальным метаболизмом триптофана после хирургического удаления опухоли примерно у 50% наблюдается полное излечение. Известны случаи врожденного лейкоза детей, родившихся от матерей, не болеющих лейкозами, но у которых обнаружены высокие концентрации в моче канцерогенных метаболитов триптофана и тирозина. Очевидно, в этих случаях имеет место транспланцентарный механизм канцерогенеза.

В литературе описано достаточно много сообщений о том, что при многих патологических состояниях (около 30 видов патологии) обнаружены нарушения обмена триптофана и тирозина. Конечно, при этом следует принимать во внимание только такие ситуации, при которых нарушения метаболизма триптофана или тирозина имеют затяжной характер, сохраняются длительное время, ибо, как показывают экспериментальные исследования, канцерогенная активность метаболитов триптофана или тирозина проявляется только при длительном введении их животным. По-видимому, заслуживают внимания длительное применение эстрогенов для контроля овуляцнн,

наследственный авитаминоз В6, наследственная тирозннурия, длительное применение в лечебных целях глюкокортикоидов, лечебных средств — антагонистов В6.

4.Эстрогены

Большинство женщин годами применяют эстрогены в профилактических целях. Эпидемиологические исследования показали повышенную заболеваемость их раком печени, шейки матки, эндометрия Известно также, что среди больных наследственной тирозинемией, у которых экскретируются большие количества оксифенилмолочной кислоты, часто развиваются гепатомы. В эксперименте этот канцероген также часто индуцирует гепатокарциномы.

5.Феномен образования и накопления

Принципиально важным вопросом в феномене образования и накопления эндогенных бластомогениых веществ является вопрос о сопряженности нарушений обмена триптофана и тирозина. В специальных экспериментальных исследованиях показано, что канцерогенные метаболиты тирозина и триптофана (оксифенилмолочная кислота, оксиантранкловая кислота) индуцируют ключевые ферменты (тирозинамииотрансфераза, триптофаноксигеназа), обеспечивающие катаболизм тирозина и триптофана по пути возможного образования канцерогенных метаболитов Неканцерогенные метаболиты (антраинловая кислота, фенилмолочная кислота) такими свойствами не обладают. При этом индукция тнрозинаминотрансферазы и триптофаноксигеназы может осуществляться перекрестно канцерогенными метаболитами. Таким образом, вырисовывается картина своеобразной цепной реакции, заключающейся в том, что образующиеся канцерогенные метаболиты индуцируют дальнейшее образование и накопление тех же эндогенных канцерогенов.

6. Механизм

При изучении механизма действия эндогенных канцерогенов установлено, что некоторые метаболиты триптофана способны вызывать как точковые мутации, так и хромосомные аберрации. При этом выявилось соответствие между канцерогенной активностью и мутагенными свойствами метаболитов триптофана: наиболее активные метаболиты оксиантраниловая кислота, 2-аминоаценофенон) оказались и наиболее активными мутагенами. Своеобразный эффект получен при изучении влияния окснфенилмолочной кислоты на эмбриональные клетки человека. Оказалось, что этот канцероген действует как ингибитор метафазы, вызывая патологические митозы наподобие действия колхицина.

Одним из возможных механизмов действия химических канцерогенов является их способность вызывать цепные радикально-окислительные реакции. В последнее время в опытах in vitro на модельной системе перекисного окисления метилолеата установлено, что канцерогенные метаболиты тирозина, триптофана и серотоннна (оксифенилмолочная, 3-оксиантраниловая, 5-метокси-3-иидолилуксусная кислота) ускоряют процесс перекисиого окисления, а их неканцерогенные аналоги, либо не влияют на скорость окисления, либо ингибируют его.

Таким образом, доказаны механизмы и условия образования эндогенных канцерогенов в организме человека, они выделены и синтезированы в чистом виде, обладают в эксперименте канцерогенной активностью. Эта активность является небольшой, опухоли у животных возникают после длительного латентного периода, спектр опухолей близок к спонтанным, что позволяет предполагать их роль в развитии спонтанных опухолей у животных.

7.Виды.

А. Химические канцерогены

В лабораторных условиях канцерогенные свойства обнаружены более, чем у 2000 химических продуктов. Считается, что для человека безусловно канцерогенными является несколько десятков агентов.

• Полициклические ароматические углеводороды (3,4-бензпирен, 9,10-диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.) обладают главным образом местным действием, но могут вызывать опухоли и в отдалении от места попадания в организм. Встречаются везде, их источниками является промышленность, отопительные системы, транспорт. Природные источники химических канцерогенов - горючие ископаемые, вулканы. Однако, по сути дела, это проканцерогены (т. е. предшественники), а канцерогенами являются продукты их обмена (для бензпирена - это дигидродиолэноксиды, для других веществ - фенолы, хиноны и т. д.

• Ароматические амины - b -нафтиламин (вызывает опухоли мочевого пузыря).

• Нитрозосоединения (нитрозамины), такие как диметилнитрозамин, нитрозомочевина, нортитрозоникотин и нитрозоанабазин (содержащиеся в табаке) и др., оказывают системное политропное действие на организм. Наиболее важный источник этих веществ - эндогенный синтез из пищевых аминов и нитратов, а также - курение, некоторые сорта пива, амидопирин.

• Производные гидразина, источниками которых являются некоторые лекарственные вещества (гидразид изоникотиновой кислоты, фенилэтилгидразин и др.), гербициды, некоторые грибы.

• Природные канцерогены (микробные, грибковые, растительные) - микотоксины (афлатоксин), пирролизидоновые алкалоиды, гризеофульвин, азасерин. Асбест и другие минеральные волокна - вызывают мезотелиому, рак легкого, может быть, опухоли органов желудочно-кишечного тракта. Неясно, правда, физико-химический, химический это канцерогенез или канцерогенез инородных тел. Источниками канцерогенов этой группы являются промышленность, транспорт, воздух, иногда питьевая вода.

• Соединения металлов - As (легкие), Cr (легкие), Ni (полость рта, легкие, гортань), Be (легкие), Pb, Ka (дыхательные пути, предстательная железа).

• Эндогенные канцерогены - продукты обмена тирозина и триптофана (рак мочевого пузыря, лейкозы, лимфомы, рак яичников, печени), серотонина, стероидные гормоны. Считается, что эндогенные канцерогены (например, тирозин) могут оказывать трансплацентарное действие и вызывать, в частности, гемобластозы.

Б. Производственные канцерогены.

На сегодняшний день известно более 30 канцерогенов, с которыми человек сталкивается в процессе производственной деятельности.

1. Сельское хозяйство - мышьяковые инсектициды (опухоли кожи и легких).

2. Горнодобывающая промышленность - продукты радона (опухоли легких).

3. Асбестовая промышленность, судостроение и моторостроение - асбест (мезотелиома и рак легкого).

4. Нефтяная промышленность - полициклические углеводороды (опухоли кожи).

5. Металлургическая промышленность - хром (опухоли легких).

6. Химическая промышленность - поливинилхлорид (ангиосаркома печени), анилиновые красители (рак мочевого пузыря)

7. Газовая промышленность - продукты карбонизации газа, b -нафтиламин (опухоли легкого, мочевого пузыря).

8. Производство резины - бензол (лейкозы).

9. Производство кожи и ремонт обуви - кожаная пыль, бензол (опухоли носоглотки, лейкозы).

10. Производство мебели - древесная пыль (опухоли носоглотки).

11. Текстильная промышленность - минеральные масла с загрязняющими добавками (опухоли кожи).

В.Лекарственные канцерогены.

При лечении лейкозов цитостатиками часто возникают вторые опухоли. Доказана канцерогенное влияние анальгетика с фенацетином (рак почечной лоханки), диэтилстильбестрола, конъюгированного эстрогена (рак эндометрия), винкрестина (острый лейкоз) и др.

Алкоголь, вероятно, является не канцерогеном, а активатором, повышая частоту опухолей, в частности, вызываемых курением. Отмечается связь тяжелого пьянства и рака полости рта, глотки, гортани и пищевода. Накапливаются свидетельства, что употребление пива повышает риск рака прямой кишки и молочной железы. Алкогольный цирроз печени (как и постнекротический цирроз другой этиологии) является предраковым состоянием.

Ультрафиолетовое излучение повышает риск развития опухолей кожи (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома).

Ионизирующее излучение у человека может вызывать любые опухоли, кроме хронического лимфолейкоза. Имеют значение доза (особенно ее мощность), вид излучения, возраст в момент облучения. При пренатальном облучении максимум развития опухолей отмечается в возрасте 4- 5 лет. При постнатальном облучении латентный период при развитии лейкозов составляет 2 года и больше, при развитии других опухолей - до 20 лет и более (максимум опухолей возникает через 5- 10 лет после облучения). Считается, что ионизирующие излучения вызывают около 2% всех смертей от злокачественных опухолей (75% - естественный фон облучения, 25% - лечебно-диагностические процедуры и 0,01% - профессиональное облучение).

8.Свойства

Известно, что некоторые канцерогены, эффективные в экспериментальных условиях, действуют на организм человека. При этом одни из них обладают довольно четкой органотропностью (асбест у животных и человека - мезотелиома плевры, винилхлориды - ангиосаркома печени), другие могут вызывать опухоли различных органов. Очень большое значение для чувствительности к канцерогенам имеет пролиферативная активность тканей.

Несмотря на огромное количество химических канцерогенов (проканцерогенов) их конечным продуктам присущи одинаковые свойства:

1. электрофильность (способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекул (в частности с ДНК);

2. мутагенность;

3. короткий период полураспада (десятки минут - часы).

Используемая литература

• 1. Санитарные правила и нормы СанПин. – М., 2009.

• 2. Ильницкий А.П. Канцерогенные факторы и профессиональный рак. / Первичная профилактика рака. 2005. №2.

• 3. Костюковская А.В., Лебедева Н.В., Гигиена труда и профессиональных заболеваний. – М., 2007.

• 4. Куценко С.А. Основы токсикологии. – Спб., 2002.

Код для цитирования: Скопировать