VI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2014

На современном этапе развития фармацевтической промышленности, для которого характерно расширение ассортимента лекарственных веществ и повышение требования к их качеству, возникает необходимость в применении различных физико-химических методов исследования.

Цель работы: Исследование возможности применения метода ИК-спектроскопии для анализа индометацина с целью выявления подлинности препарата

В качестве объектов исследования были выбраны нестероидный противовоспалительный препарат широкого спектра действия: индометацин (Болгария, Софарма) и полиэтиленгликоль.

1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилинлолил-3-уксусной кислота	полиэтиленгликоль

В настоящее время инфракрасная спектроскопия как аналитический метод занимает одно из ведущих мест во многих отраслях науки, в том числе широко используется для анализа и контроля качества лекарственных средств. В отличие от других методов.

ИК-спектроскопия имеет рад преимуществ:

1. Надежность определения функциональных групп

2. Быстрое получение результатов

3. Возможность исследования вещества без выделения его из смеси

4. Слабая подверженность исследуемой системы внешним воздействиям

В современном анализе лекарственных средств используется только ближняя и средняя ИК – область спектра, о чем есть указание в соответствующих статьях фармакопеи.

Для анализа исследуемых систем использовали метод получения спектров пропускания в средней ИК – области.

ИК – спектры регистрировались на ИК – Фурье спектрометре фирмы Bruker в области 400 – 4000 см^-1. Для сравнения использовали спектры индивидуальных составляющих смеси в виде таблетки с бромидом калия. Использование бромида калия также обусловлено тем, что он не имеет собственных полос поглощения в исследуемой нами области, достаточно пластичен при прессовании, сравнительно легко обезвоживается и химически инертен в твердом состоянии ко многим соединениям, в том числе и к индометацину и ПЭГ.

Наличие или отсутствие каких–либо основных полос на инфракрасном спектре говорит о наличии либо отсутствии в исследуемом веществе функциональных групп, которым соответствует данное поглощение. Совокупность всех полос поглощения, образующая инфракрасный спектр данного вещества, однозначно определяет его индивидуальность. Данный спектр мы брали в качестве эталонного [1].

Рис.1. Эталонный ИК-спектр индометацина [4]

Рис.2. ИК-спектр индометацина

В ИК – спектре индометацина можно выделить характеристические полосы поглощения карбоксильной группы, карбонильной группы, ароматического кольца, индолил-радикала [2].

Таблица 1

Характеристические полосы поглощения индометацина, Софарма

Функциональные группы	Полосы поглощения, см-1
	Справочные данные [2,3]	Индометацин (Эталон*)	Индометацин (Софарма)
- СООН	3550 - 3350	3380	3384
	3000 - 2500	2927	2926
>С=О	2850	2900	2900
	1715 - 1680	1717	1716
Ароматическое кольцо	2000-1600	1692	1692
	1275 - 1175	1224	1223
Индолил	1500	1479	1478

Известно, что твердый индометацин существует в нескольких кристаллических модификациях и аморфном состоянии, из которых при нормальных условиях стабильной является γ-форма. Согласно структурным данным в элементарной ячейке кристалла находится 2 молекулы индометацина, которые образуют циклические димеры посредством водородных связей.

Механическое воздействие на молекулярные кристаллы, к которым относится индометацин, может приводить к полиморфным превращениям и аморфизации вещества. Переход в аморфное состояние частично сопровождается искажением системы межмолекулярных (обычно водородных) связей, что приводит к заметным изменениям в колебательных спектрах [5].

Таблетирование ИМ с бромидом калия, как достаточно сильное механическое воздействие, также может повлиять на кристаллическую структуру препарата, что может привести к изменению структуры вещества с образованием аморфной фазы.

Изменения в ИК – спектре ИМ с КВr указывают на то, что в данных условиях происходит ослабление системы водородных связей или образование новых, менее прочных (о чем свидетельствует высокочастотный сдвиг полос поглощения карбоксильной и карбонильной группы). Увеличение ширины полос внутримолекулярных колебаний может быть обусловлено начавшимся процессом расформирования кристаллической решетки и исчезновением трансляционной симметрии. Возможно, возникают отдельные области метастабильной аморфной фазы препарата в присутствии КВr [5].

На основании результатов исследования коллектива Новосибирского государственного университета известно что для предотвращения рекристаллизации ИМ можно использовать ПЭГ.

ИК-спектр физической смеси ИМ и ПЭГ представляет собой сумму спектров индивидуальных компонентов. Это указывает на отсутствие химического взаимодействия между ИМ и ПЭГ.

Таблица 2

Характеристические полосы поглощения полиэтиленгликолей

Функциональные группы	Полосы поглощения, см-1
	Справочные данные [2,3]	ПЭГ 6000 а.е.м.	ПЭГ 2000 а.е.м.
-С-О-С	2850	2888	2888
	1200 - 1000	1114	1111
-ОН	3220 - 3450	3415	3429

По характеристическим полосам поглощения видно, что происходит сдвиг валентных колебаний карбоксильной СООН группы на 4ые сутки и дальнейшее возвращение системы в исходное состояние. Спектры с ПЭГ2000 на 16ые сутки были практически подобны спектру физической смеси, полученной в начале эксперимента.

Таблица 3

ИК-спектр индометацина и ПЭГ 2000

Функцио-нальные группы	Полосы поглощения, см-1
	Справочные данные [2,3]	0 минут	15 минут	30 минут	4 суток	16 суток
- СООН	3550-3350	3383	3387	3387	3383	3383
	3000-2500	2926	2928	2929	2927	2926
>С=О	2850	2900	2904	2904	2901	2900
	1715-1680	1716	1717	1718	1718	1716
Ароматическое кольцо	2000-1600	1692	1692	1691	1692	1692
	1275-1175	1223	1224	1224	1224	1224
Индолил	1500	1468	1469	1469	1468	1467

Наблюдаемое изменение частоты полос поглощения не является случайной ошибкой, результаты всей серии спектров подтвердили наличие изменений в ассоциации.

Смесь с эксипиентом с большей молекулярной массой показал следующие результаты:

Таблица 4

ИК-спектр индометацина и ПЭГ 6000

Функцио-нальные группы	Полосы поглощения, см-1
	Справочные данные [2,3]	0 минут	15 минут	30 минут	4 суток	16 суток
- СООН	3550-3350	3383	3385	3384	3383	3383
	3000-2500	2926	2928	2928	2926	2926
>С=О	2850	2900	2903	2905	2901	2900
	1715-1680	1716	1716	1717	1717	1716
Ароматическое кольцо	2000-1600	1692	1692	1692	1692	1692
	1275-1175	1223	1224	1224	1223	1223
Индолил	1500	1468	1468	1468	1468	1468

В отличие от предыдущего, ПЭГ 6000 показал меньшее увеличение частоты полос поглощения карбоксильной группы СООН.

Частота и ширина колебательных полос также испытывают небольшие изменения при варьировании соотношения ИМ и ПЭГ в смеси. Наилучший результат показали образцы с ПЭГ 6000 в соотношении 1:3, в этом случае образование аморфной фазы уменьшено.

Первым признаком аморфизации исследуемого вещества служит увеличение ширины полос поглощения. Происходит небольшое уменьшение прочности водородных связей, на что указывает высокочастотный сдвиг полосы поглощения валентных колебаний С=О(карбонильной) группы. При добавлении ПЭГ в смесь ИМ и KBr происходит уменьшение ширины п.п. в спектре, что говорит о снижении рекристаллизации системы [5].

Рис. 3 Рекристаллизация системы ПЭГ600, индометацин

1 - Механо-активированная смесь индометацина и ПЭГ6000 1:3 30 мин;

2 - Индометацин, Софарма

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1. Были получены спектры смесей индометацина и полиэтиленгликоля 2000 и 6000 а.е.м в различных соотношениях

2. Проведено соотнесение полученных спектров с литературными данными.

3. На основании сравнительного анализа ИК – спектров показана возможность применения метода ИК–спектроскопии для идентификации индометацина

4. Для получения правильных однозначных результатов метод прессования таблеток с бромидом калия при изучении инфракрасных спектров поглощения лекарственных препаратов можно рекомендовать только для образцов, которые в условиях эксперимента находятся в устойчивом аморфном или кристаллическом состоянии

5. Присутствие бромида калия существенно влияет на поведение системы, как при таблетировании, так и при хранении смеси порошков.

6. В качестве эксипиента для предотвращения процесса рекристаллизации индометацина был выбран ПЭГ 6000 а.е.м.

7. Для получения ИК-спектров ИМ с целью выявления подлинности препарата рекомендуется использовать метод таблетирования с KBr в присутствии ПЭГ в соотношении 1:3.

Список литературы:

1. Арзамасцев А. П., Дорофеев В. Л. и др. Выявление фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов. // Химико – фармацевтический журнал. – 2004. - № 3 – С. 48–51.

2. Беллами Л. Новые данные по ИК- спектрам сложных молекул / Л. Беллами; пер. с англ. В.М. Клемова - М.: 1957.-319 с.

3. Казицына Л.А. Применение УФ, ИК, ЯМР и масс-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицына, Н. Б. Куплетская . - М.: Высш. школа, 1979. – 264 с.

4. Spectral Database for Organic Compounds, SDBS, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST) – Japan: 2012.

5. Федотов А. П. О влиянии теблетирования с бромидом калия на инфракрасные спектры поглощения индометацина / А. П. Федотов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2009. – Т. 43. - № 1. – С.50.

 

Код для цитирования: Скопировать