VI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2014

Интерес фармацевтической и медицинской промышленности к нанотехнологиям в последние годы значительно повысился, поэтому следует ждать значительных вложений в эту область. В недалеком будущем нанотехнологии будут играть одну из ведущих ролей в качестве движущей силы инноваций в медицине.

Синтез новых химических соединений путем образования молекул без химических реакций. В ближайшие 10—20 лет это приведёт к созданию принципиально новых лекарств, которые фармацевты и медики будут «конструировать», исходя из конкретной болезни, и, даже — конкретного пациента. Разработка самореплицирующихся (саморазмножающихся) систем на базе биоаналогов — бактерий, вирусов, простейших.

Выделяют 5 основных областей применения нанотехнологий в медицине: доставка активных лекарственных веществ, новые методы и средства лечения на нанометровом уровне, диагностика in vivo, диагностика in vitro, медицинские имплантаты.

В 1959 году знаменитый американский физик-теоретик Р. Фейнман говорил о том, что существует «поразительно сложный мир малых форм, а когда-нибудь (например, в 2000 году) люди будут удивляться тому, что до 1960 году никто не относился серьезно к исследованиям этого мира». Медицина и фармацевтика — одни из важнейших практических приложений работы нанотехнологов, потому что описанный выше мир — мир этих научных дисциплин. Именно такие размеры характерны для основных биологических структур — клеток, их составных частей (органелл) и молекул. Впервые мысль о применении микроскопических устройств (к которым следует отнести и наночастицы) в медицине была высказана Р. Фейнманом в своей знаменитой лекции «Как много места, там внизу». Но только в последние годы, предложения Фейнмана приблизились к реальности, хотя, отметим, они ещё далеки от предложенного им микроробота, способного через кровеносную систему проникнуть внутрь сердца, произвести там операцию на клапане, а также выполнить целый набор подобных процедур, поражающих воображение.

Что же это такое — нанотехнологии в фармацевтике?

Хотя бытует мнение о том, что нанообъектом следует считать любой объект, размер которого хотя бы по одному их измерений будет меньше 100 нм, в обзоре, опубликованном в Nature Nanotechnology, исследователи настаивают на введении более жёсткой классификации.

В этих терминах, взаимодействие лекарственных препаратов (размеры 1—10 нм) с биомишенью (белок или система белков, размерами до 100 нм), дает комплекс «лиганд-биомишень» (типа «субстрат-рецептор» или «хозяин-гость»), по всем известным признакам являющийся супрамолекулярной структурой. Несомненно также, что и сами компоненты такой системы есть структурные объекты нанотехнологии.

Продолжая эти рассуждения, напомним, что терапевтическое наноразмерное воздействие препарата на биомишень может осуществляться только при условии образования супрамолекулярной наносистемы «лиганд-биомишень» и лишь во время ее существования.

То есть, разработка лекарственных препаратов попадает под данное выше определение нанотехнологии, так как, в основе механизма их действия лежит целенаправленное взаимодействие с биомишенью, ответственной за болезнь. Именно это взаимодействие в наномасштабах, реализующееся посредством нековалентной (а координационной, в то числе, водородной) химической связи между препаратом (лигандом) и белком (мишенью), которое изучается при разработке, и определяет избирательность, эффективность и более низкую токсичность препаратов сравнительно с предыдущим поколением лекарств, то есть улучшает потребительские свойства.

Более того, во время своего существования, система «лиганд-биомишень» по всем своим характеристикам является биомашиной, а результатом её работы будет модификация болезни (полное или частичное излечение). Таким образом, коэффициент полезного действия нанобиомашины зависит от силы и продолжительности связывания компонентов обсуждаемого комплекса, что, для постоянной мишени, зависит исключительно от свойств инновационного препарата-лиганда.

Тогда, формализуя понятия, можно утверждать, что нанотехнологии в фармацевтике — это совокупность методов и приёмов изучения, проектирования, производства и использования, основными этапами которых следует считать:

· биологический скрининг, то есть поиск активных молекул (1—10 нм), взаимодействующих с биомишенью (белок или система белков, размером до 100 нм).

· изучение механизма действия (поиск биомишени и выявление механизма взаимодействия с ней активной молекулы).

· компьютерный дизайн потенциально активных соединений, путем расчёта энергий взаимодействия молекул-кандидатов и биомишени (белка) на расстоянии нескольких нанометров, то есть расчёт возможных структур и положений молекул, соответствующих минимальной энергии такого взаимодействия (динамическое моделирование которого занимает примерно 24 часа на суперкомпьютере мощностью около 200 терафлопс).

· целенаправленный контроль и модификация формы, размера, взаимодействия и интеграции составляющих наномасштабных элементов («лиганд-биомишень», около 1—100 нм), что приводит к улучшению либо появлению дополнительных эксплуатационных и или потребительских характеристик и свойств получаемых продуктов (повышение эффективности, биодоступности, уменьшение токсичности и побочных эффектов получаемых инновационных лекарственных препаратов).

· производство наноразмерных готовых лекарственных форм (липосомальные формы, биодеградируемые полимеры, наночастицы для направленного транспорта и т. д.).

· применение инновационных препаратов, обеспечивающее наноразмерное воздействие на биомишень, что приводит к терапевтическому эффекту.

Рисунок 1. Наночастицы, используемые для доставки терапевтических молекул. 1 — липосома и аденовирус; 2 — полимерная наноструктура; 3 — дендример; 4 — углеродная нанотрубка (источник: сайт www.biorf.ru).

Один из наиболее простых и эффективных способов доставки молекул лекарства в организм человека, является трансдермальный (через кожу). Именно из-за своей простоты, пока не существует теоретических запретов на доставку таким образом большинства из известных биологически активных соединений, вне зависимости от его молекулярной массы (размеров) или физико-химических свойств. Тем не менее, для описанных ниже (рисунок 1) нанопереносчиков, трансдермальный метод рассматривается, как один из возможных способов транспорта нанообъектов.

Уже давно известны различные однокомпонентные и многокомпонентные липосомы, образующиеся в растворах липидов. Интерес для практических целей могут представлять липосомы, размерами не более 20—50 нм, которые и используются как средства доставки лекарственного средства к биологической мишени. Кроме того, сама природа заблаговременно подготовила большой набор нанопереносчиков, например, вирусов. Обработанные определенным образом аденовирусы могут быть эффективно использованы для вакцинации через кожу. К искусственным биогенным наночастицам, способным к направленной доставке, помимо липосом относят также липидные нанотрубки, наночастицы и наноэмульсии липидного происхождения, некоторые циклические пептиды, хитозаны, наночастицы из нуклеиновых кислот.

Бактерии как нанобиомашины, доставляющие лекарства. Уже доказано, что бактерии можно использовать в качестве средства точечной доставки лекарств к пораженным тканям. Специалисты запустили в кровяную систему крысы бактерии MC—1. Эти бактерии способны быстро двигаться за счёт вращения своих жгутиков, но кроме того, они содержат магнитные наночастицы, что делает их чувствительными к магнитному полю и заставляет двигаться вдоль силовых линий. Такие силовые линии способно создавать, например, устройство магнитного резонанса. Исследователи считают, что прежде чем пытаться создавать искусственные наномашины, способные продвигаться по телу человека, следует обратить внимание на уже существующие создания природы.

Наносферы и нанокапсулы относятся к семейству полимерных наночастиц. Если наносферы являются цельными матрицами, на полимерной поверхности которых распределяется активное вещество, то в нанокапсулах полимерная оболочка образует полость, наполненную жидкостью. Вследствие этого, активное вещество выделяется в организм по различным механизмам — из наносфер высвобождение носит экспоненциальный характер, а из нанокапсул — происходит с постоянной скоростью в течение длительного времени. Полимерные наночастицы можно получить из естественных либо синтетических полимеров, каковыми являются полисахариды, полимолочная и полигликолевая кислоты, полилактиды, полиакрилаты, акрилполимеры, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и его аналоги, и др. Полимерные материалы характеризуются набором ценных свойств для переноса лекарств, как биосовместимость, способность к биодеградации, функциональная совместимость.

Особый интерес вызывают дендримеры. Они представляют собой новый тип полимеров, имеющих не привычное линейное, а «ветвящееся» строение. Первый образец был получен ещё в 50-е годы, а основные методы их синтеза разработаны в 80-е годы. Термин «дендримеры» появился раньше, чем «нанотехнология», и первое время между собой они не ассоциировались. Однако, в последнее время, дендримеры всё чаще упоминаются именно в контексте их нанотехнологических и наномедицинских применений. Дендримеры являются уникальным классом полимеров, поскольку их размер и форма могут быть очень точно заданы при химическом синтезе, что крайне важно для нанопереносчиков. Дендримеры получают из мономеров, проводя последовательные конвергентную и дивергентную полимеризации (в том числе, используя методы пептидного синтеза), задавая, таким способом, характер ветвления. Типичными мономерами, используемыми в синтезе, служат полиамидоамин и аминокислота лизин. «Целевые» молекулы связываются с дендримерами либо путём образования комплексов с их поверхностью либо встраиваясь глубоко между их отдельными цепями. Кроме того, на поверхности дендримеров можно стереоспецифически расположить необходимые функциональные группы, которые с максимальным эффектом будут взаимодействовать с вирусами и клетками. Примером создания активного вещества на основе дендримера является препарат Vivigel — гель, способный защитить от ВИЧ-инфекции.

Пожалуй, самыми распространенными платформенными технологиями являются микрокапсулирование, а также технологии получения матричных, многослойных, оболочечных таблеток и капсул. Например, в России разработаны и сейчас патентуются платформенные технологии создания наноразмерных комплексов действующих веществ с биосовместимыми и биодеградируемыми синтетическими и природными полимерами. Наноформулировка может приводить к увеличению активности препарата в 2—4 раза, а также к появлению более выраженных терапевтических свойств. Платформенные технологии контролируемого высвобождения лекарств актуальны для направленной доставки высокотоксичных противоопухолевых лекарственных веществ. Традиционные онкологические препараты равномерно распределяются по всему организму: попадают в очаги болезни и в здоровые органы. Проблему можно решить при помощи направленной доставки лекарственного вещества вместе с биодеградируемым полимером — тогда лекарство высвобождается не моментально, а по мере деградации полимера. Но есть ещё более современные методы целевой доставки лекарства при помощи наночастиц генетического материала, ДНК или РНК. Частицы размером около 200 нанометров или немного меньше, могут выйти из кровотока только в местах воспаления — там, где у капилляров расширены поры.

Во время путешествия по кровотоку наночастицы могут обрастать белками плазмы крови, их поглощают иммунные стражи — макрофаги. Для продления срока пребывания наночастиц в организме к ним прикрепляют полимерные цепочки. Еще один вариант — прикрепление к наночастице антител опухолевых клеток, которые знают дорогу к мишени, и антибиотика, который уничтожит злокачественное образование. Например, учёные конструируют липосомный противораковый препарат, в котором термочувствительные липосомы завернуты в полимер и снабжены антителами, определяющими «адрес доставки».

В то же время, системы доставки активных веществ сегодня связаны с рисками, то есть побочными эффектами. Недаром, фармацевтический гигант Novartis, концерн Ciba и некоторые другие крупные компании связали свои дальнейшие разработки в этом направлении только с биологически расщепляемым наноносителями.

Ожидаемые риски нанопрепаратов

Наномедицина и нанотехнология вообще являются новыми областями, и существует немного экспериментальных данных о непреднамеренных и неблагоприятных эффектах. Нехватка знаний о том, как наночастицы будут «встраиваться» в биохимические процессы в человеческом организме, доставляет особое беспокойство. В недавней статье в Medical Journal of Australia, говорится, что правило безопасности для нанопрепаратов может потребовать уникальные оценки риска, учитывая новизну и разнообразие продуктов, высокую подвижность и реакционную способность проектируемых наночастиц, а также размывание диагностических и терапевтических классификаций «лекарство» и «лечебное устройство».

Обнаружено, что наночастицы полиамидоаминдендримеров (PAMAMs), используемые как агенты доставки лекарств, вызывают клеточные повреждения в тканях лёгких, результаты опубликованы в журнале Journal of Molecular Cell Biology. В серии экспериментов, проведённых в Китайской академии медицинских наук над мышами, обнаружено, что наночастицы PAMAMs запускают программу «клеточной смерти», известную как аутофагия. Руководители проекта сразу же призвали научное сообщество обратить особое внимание на безопасность использования нанотехнологий в медицине.

Как сообщил генеральный директор холдинга «Юнона» Александр Петров, применение нанотехнологий в фармацевтическом производстве в будущем позволит решить несколько серьезных задач в области лечения раковых заболеваний. Среди таких задач – направленная доставка лекарственных препаратов в опухоль (липосомальная технология), диагностика и мониторинг злокачественных образований при помощи наносистем.

Кроме того, по словам Петрова, идет работа по созданию технологии с применением наночастиц природной целлюлозы в составе лекарственных препаратов. Предполагается, что внедрение наноцеллюлозы будет мешать быстрому выведению лекарств из организма. Это позволит добиться увеличения эффективности препаратов и продления срока их действия на организм.

Код для цитирования: Скопировать