VI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2014

Оланзапин (2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено [2,3-b][1,5] бензодиазепин) является атипичным нейролептиком и характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами [1]. Дозы препарата подбираются индивидуально. При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии. Однако, с другой стороны, и это отмечается многими авторами, в клинической практике порог доз, за которым могут развиться двигательные расстройства, минимален, т.е. повышение дозы на 1 -2 мг выше терапевтической уже может вызвать развитие патологии [2, 4]. Первоначальным этапом исследования явилась разработка методики изолирования оланзапина из раствора, позволяющая осуществить оптимальные условия экстракции из биологических объектов.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния природы растворителя на изолирование оланзапина из объектов небиологического происхождения. В работе использовались таблетки «Зипрекса», покрытые пленочной оболочкой 5 мг производства «Эли Лилли энд Компани Лимитед» (Великобритания) [3]. Фармакологически активным компонентом препарата является оланзапин.

Предварительно нами была разработана методика спектрофотометрического определения оланзапина для определения содержания извлеченного оланзапина. Удаляли оболочку с 1 таблетки, помещали в мерную колбу вместимостью 500 мл, растворяли в небольшом объеме 95% этанола и доводили полученный раствор до метки растворителем. Спектр поглощения полученного раствора измеряли в области 200-300 нм с помощью спектрофотометра в кюветах с длиной рабочего слоя 10 мм относительно растворителя. Спектр извлечения характеризуется наличием максимума при длине волны 230±2 нм и 275±2 нм. Расчет содержания оланзапина (Х, мг) проводили по удельному показателю поглощения при длине волны 275 нм, рассчитанному экспериментально и равному 550,47.

С целью возможности дальнейшего использования разработанной методики в химико-токсикологическом анализе проводили валидационную оценку показателям: предел количественного определения, линейность, прецезионность и правильность.

Установленный предел количественного определения оланзапина, определенный методом «десяти сигма», равен 0,000385 г/100 мл раствора оланзапина.

Таблица 1 - Результаты вычисления предела количественного определения оланзапина в таблетках

Оптическая плотность фонового сигнала	Концентрация определяемого вещества, мг/мл	Оптическая плотность	Предел количественного определения
0,003	0,00461	0,399	LOQ=0,000385/100мл
0,001	0,00602	0,423
0,002	0,00849	0,499
0,001	0,01123	0,554
0,002	0,01545	0,653
0,001	0,02040	0,715

Как следует из представленных данных с помощью разработанной методики можно определить 0,000385 г/100 мл раствора оланзапина. По полученным результатам был построен график зависимости оптической плотности от концентрации оланзапина в растворе (рис. 1).

Рис. 1 - Градуировочный график зависимости оптической плотности от

концентрации оланзапина (мг/мл)

Представленные данные свидетельствуют о том, что линейная зависимость наблюдается в области концентраций оланзапина 0,005-0,02 мг/мл.

Результаты определения прецезионности и правильности спектрофотометрического определения оланзапина в таблетках представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Результаты оценки прецезионности и правильности спектрофотометри-ческого определения оланзапина

№ п/п

Внесено, г

Найдено, г

R, %

Метрологические характеристики

1

0,00551

0,00544

98,7

=0,0054 г

SD=0,00005

RSD=0,93%

=99,08%

2

0,00543

0,00541

99,6

3

0,00543

0,00542

99,8

4

0,00534

0,00542

101,5

5

0,00540

0,00522

96,6

6

0,00545

0,00536

98,3

Относительное стандартное отклонение не превышает 1% при значении открываемости 99,08±1,72%. Поскольку рассчитанный критерий Стьюдента (1,31) меньше табличного (2,57), результаты не отягощены систематической ошибкой.

Нами изучено влияние рН среды на экстракцию оланзапина из растворов в зависимости от используемого растворителя (дихлорметан, 95% этанол, метанол, ацетонитрил, этилацетат, бензол, толуол, четыреххлористый углерод и хлороформ). Содержание оланзапина определялось спектрофотометрически.

Установлено, что оптимальным органическим растворителем для экстракции оланзапина из растворов является метанол и 95% этанол, которые экстрагируют из указанных объектов исследуемое вещество при рН=2 и 10-12 в максимальном количестве. Этилацетат, бензол и ацетон оланзапин не экстрагируют. Полученные данные будут использоваться нами для изолирования оланзапина из объектов биологического происхождения.

Нами были изучено влияние времени и кратности экстракции оланзапина из растворов. Содержание оланзапина определяли спектрофотометрически.

Таблица 3 – Результаты оценки влияния времени на экстракцию оланзапина

Количество оланзапина, %	t, мин.
	1’	3’	5’
Xср.	86,04%	61,06%	45,62%

Как видно из представленных данных время экстракции не влияет на количество экстрагируемого оланзапина.

Таблица 4 – Результаты оценки влияния кратности экстракции оланзапина

Количество оланзапина, %	Кратность экстракции
	1-кратная	2-кратная	3-кратная
Хср.	99,62	34,44	31,76

С увеличением кратности экстракции количество обнаруживаемого оланзапина уменьшается, следовательно данный параметр на экстракцию оланзапина также не влияет.

Нами исследовано влияние электролитов на экстракцию оланзапина из этанола. В качестве «высаливающих» агентов были использованы: 20% раствор натрия хлорида, насыщенный раствор натрия хлорида, 5% раствор натрия сульфата, насыщенный раствор натрия сульфата, 20% раствор аммония сульфата и насыщенный раствор аммония сульфата.

Таблица 5 - Результаты оценки влияния электролитов на экстракцию оланзапина

Количество оланзапина, %	Электролиты
	NaCl 20%	NaCl насыщ.	Na2SO4 5%	Na2SO4 насыщ.	(NH4)2SO4 20%	(NH4)2SO4 насыщ.
Хср.	24,77	36,52	64,46	93,36	46,08	75,76

Из полученных данных следует, что наиболее полно экстракция оланзапина проходит в присутсвии насыщенного раствора сульфата натрия.

Вывод: в ходе нашего исследования было установлено, что экстракцию оланзапина из объектов небиологического происхождения следует проводить 95% этанолом (или метанолом), при pH среды 10-12 (или 2), в течение 1 минуты, однократно, в присутствии насыщенного раствора сульфата натрия.Литература

1. Джибсон, М.Д. Сравнение эффективности атипичных антипсихотиков первой линии: отсутствие значимых различий в эффективности рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола/ М.Д. Джибсон, Р. Тэндон// Русский медицинский журнал.-2007.-№24.- С. 1855-1859.

2. Ипатов, М.Ю. Оланзапин: сравнение с рисперидоном (обзор)/М.Ю. Ипатов, Эли Лилли//[Электронный ресурс]. - URL: http://www. consilium-medicum. com/ magazines/ special/ psychiatry/article/10782 (дата обращения 15.10.2010).

3. НД 42-7279-06. Зипрекса. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг. 5 мг, 7,5 мг, 10 мг. Фирмы-производителя Эли Лилли энд Компани Лимитед, Великобритания/ Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - М, 2006.-55 с.

4. Comparative mortality associated with ziprasidone and olanzapine in real-world use among 18,154 patients with schizophrenia: the ziprasidone observational study of cardiac outcomes (ZODIAC)/ B.L. Strom, S.M. Eng, G. Faich, et al.// J/ Psychiatry.- 2011.- № 16.-P. 193-201.

Код для цитирования: Скопировать