VI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2014

Болезнь Паркинсона (БП) относится к нейродегенеративным заболеваниям центральной нервной системы, наряду с болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом, хореей Гентингтона и другими. Известно, что основной причиной развития данных заболеваний являются мутации различных белков с образованием внутриклеточных агрегатов. К таким белкам в случае БП относят тау-белок и альфа-синуклеин. Кроме того, установлено, что структурно-функциональные изменения в митохондриях, являются одним из основных патогенетических звеньев развития БП. Предлагаемый анализ данных различных источников, может помочь систематизировать знания о патологических белках и процессах, приводящих к их появлению.

К основным проявлениям митохондриальной дисфункции относят снижение синтеза АТФ, продукцию свободных радикалов, активизацию механизмов программированной гибели клетки (ПГК). Как следствие этих процессов происходит подавление энергоёмких процессов в нейронах, повреждение свободными радикалами мембранных структур клетки, развитие воспалительных явлений в нервной ткани, гибель функционально активных нейронов и в итоге нарушение синаптической передачи сигналов.

Особенный интерес представляет увеличение уровня дефектных белков в клетке под воздействием митохондриальной дисфункции, что, возможно, свидетельствует о формировании «порочного круга» между продукцией дефектных протеинов и дисфункцией митохондрий. Достаточно широко известен эксперимент с воздействием на митохондрии крыс ротенона. Данное вещество способствует генерации синтеза митохондриями антифосфолипидного комплекса (АФК) и агрегации альфа-синуклеина, а также накоплению в нервных клетках тау-белка. В данном обзоре рассматриваются следующие механизмы повреждений митохондрий: токсический эффект мутантных белков, активация митохондриальных механизмов ПГК, нарушение утилизации митохондрий.

Токсический эффект мутантных белков на митохондрии.

Существует мнение,что на начальных этапах развития БП накопление альфа-синуклеина и тау-белка является естественным механизмом защиты клетки от окислительного стресса, развившегося в результате нарушения функции митохондрий. В дальнейшем накопление мутировавших белков приводит к нарушению дыхательной функции клетки за счёт ингибирования цикла Кребса, снижения активности 1 дыхательного комплекса. Альфа-синуклеин ассоциирован с внутриклеточной мембраной митохондрий. Именно он, при избыточном накоплении, угнетает 1 дыхательный комплекс и увеличивает продукцию АФК митохондриями. Как селедствие, усиление оксидантного стресса и гибель нейронов черной субстанции (ЧС).

Активация митохондриальных механизмов ПГК.

Тау-белок способен активизировать механизмы апоптоза, характеризуемые снижением трансмембранного потенциала митохондрий. Известен эксперимент с культурой нейронов мозжечка, стриатума и ЧС в которых инициирован синтез мутантного тау-белка и показан вызываемый им эффект высвобождения фактора ПГК цитохрома С. Данный фактор активизирует синтез церамидов в митохондриях и цитоплазме нейронов, что приводит к их запрограммированной гибели и естественному выключению из процесса передачи нервных импульсов и синтеза нейромедиаторов. Данные процессы приводят к прогрессированию симптоматики или к первичному проявлению признаков БП.

Нарушение утилизации митохондрий.

Избыточная активность аутофагических процессов к нейронах приводит к уменьшению числа митохондрий. При нейродегенеративных заболеваниях, к которым относится БП, наблюдается увеличение активности особых органелл клетки – протеасом, которая нарушает гомеостаз клетки и способствует прогрессированию дисфункции митохондрий. Следствием повышенной активности протеасом является активизация аутофагии митохондрий и накопление в лизосомах липофусцина – продукта неполного разрушения митохондрий. В целом нарушение процессов утилизации митохондрий приводят к снижению количетва функционально полноценных митохондрий, накоплению продуктов их неполного распада в нейронах и развитию нейродегенеративных заболеваний.

Выводы.

Митохондриальная дисфункция и синтез мутантных белков является очень сложным и многогранным процессом. До сих пор остается неизвестным как происходит индукция синтеза мутантных белков. Основным предположением на данный момент является индукция ПГК за счет угнетения 1 дыхательного комплекса и развитие оксидантного стресса на фоне нарушения дыхательного цикла Кребса в нейронах ЧС и стиратума, активация протеасом и неполное разрушение митохондрий, переставших в полной мере выполнять свою функцию. Как итог – гибель нейронов ЧС и снижение продукции дофамина, что и приводит к развитию БП. Рассмотренные закономерности требуют дальнейшего изучения, что будет способствовать созданию целостной картины патогенеза не только БП, но и других нейродегенеративнвх заболеваний. Многообразие механизмов митохондриальной дисфункции и универсальность её для различных заболеваний представляет значительный научно-практический интерес для формирования стратегии диагностики и лечения БП и других заболеваний, связанных с дегенерацией нейронов центральной нервной системы.

Литература:

1. Devil L., Raghavendran V., Prabhu B.M. et al. Mitochondrial import and accumulation of alpha-synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain. J Biol Chem 2008; 283: 9089-9100.

2. Hoglinger G.U., Lannuzel A., Khondliker M.E., et al. The mitochondrial complex I inhibitor rotenone triggers a cerebral tauopathy. J Neurochem 2005; 95: 930-939.

3. Lee H.-J., Choi C., Lee S.-J. Membrane-bound alpha-synuclein has a high aggregation propensity and the ability to seed the aggregation of the cytosolic form. J Biol Chem 2002; 277: 671-678/

4. Xu C., Bailty-Maitre B., Reed J.C. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions. J Clin Invest 2005; 115: 2656-2664.

5. Smith W.W., Jiang H., Pei Z. ey al. Endoplasmic reticulum stress and mitochondrial cell death pathways mediate A53T mutant alpha-synuclein-induced toxicity. Hum Mol Genet 2005; 14: 3801-3811.