V Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2013

Вторая половина ХХ века ознаменовалась интенсивными исследованиями химии серы – одного из наиболее доступных элементов периодической системы.

Элементная сера обладает высокой реакционной способностью. Она легко взаимодействует как с органическими, так и неорганическими соединениями с образованием ряда ценных товарных продуктов. Это послужило основой для развития химии и химической технологии серосодержащих неорганических и органических веществ, включая полимеры [1-2].

Сера, растворяясь легко в пиперидине, вступает с ним в химическую реакцию. Она реагирует с насыщенными алифатическими, а также ароматическими углеводородами, дегидрируя их. Эти реакции лежат в основе многих промышленных технологий получения асфальтоподобных веществ, полимерных сульфидов, бутадиена, тиофена, сероуглерода и др. При высоких температурах, взаимодействуя с алканами, сера образует меркаптаны и полисульфиды.

Производные пиперидина находят применение в качестве ростостимулирующих веществ в сельском хозяйстве. В связи с этим нами были проведены исследования по синтезу тиосоединения пиперидина с использованием серы, образующейся в виде отходов в нефтяной промышленности.

Синтез 1-метил-4-(2-тиопиколинамино) – пиперидина

Согласно литературным данным для получения 4-аминопиперидинов используются реакции восстановления оксимов до аминов либо каталитическим способом, либо алюмогидридом лития [3-4], а также аминопиридины [5], никотиновая кислота и ее производные [6]. Известны способы получения 4-аминопиперидина замещением атома галогена в 4-галоген пиперидине с помощью аммиака, а также из пиперидин-4-онов путем проведения восстановительной реакции аминирования в присутствии никелевого катализатора [7].

Нами синтез 1-метил-4-аминопиперидина осуществлен восстановлением оксима (1-метилпиперидин-4-она) металлическим натрием в абсолютном этаноле. Исходный оксим синтезирован наиболее простым и приемлемым способом из пиперидина и соли гидроксиламина.

Ниже приведены реакции, являющиеся основой синтеза основания 1-метил-пиперидин-4-она (1) и тиопроизводного пиперидина:

(1)

гидроксиламин

солянокислый

1-метилпипе- гидрохлорид оксима основание оксима

ридин-4-она 1-метилпипери- 1-метилпиперидин-4-она

дин-4-она

Синтез 1-метил-4-аминопиперидина осуществлен на основе реакции:

(2)

основание оксима 1-метил-4-аминопиперидин

1-метил-пиперидин-4-она

Реакция синтеза 1-метил-4-(2-тиопиколинамино) пиперидина протекает по следующей схеме (3) с выходом окончательного продукта около 75,5 % от теоретического:

(3)

1-метил-4-амино- сера ß─пиколин 1-метил-4-(2-тиопиколинамино)-

пиперидин пиперидин

Мольное соотношение исходных веществ с учетом примесей соответствовало вышеприведенной реакции (3), т.е. 1-метил-аминопиперидин : сера : ß-пиколин = 1:3:1. Продолжительность реакции 15 часов, ход реакции контролировался с применением тонкослойной хроматографии. 1-метил-4-(2-тиопиколинамино)-пиперидин имеет светложелтую окраску, хорошо растворимо в воде, температура плавления (115-117) ⁰С.

Физические, физико-химические, химические свойства, состав и наличие различных структурных единиц, полученные на основе ИК– спектроскопии и других анализов, представлены в таблице 1.

Cтроение промежуточных и конечных продуктов доказаны данными ИК-спектроскопии. ИК-спектры записывали на приборе Specord-IR-75 в области 4000-400 см^-1.

Таблица 1 - Длина полос поглощения (v) для различных связей между атомами на ИК-спектрах соединений, см^-1

С=N	OH	NHвалент	NHдефор	N–O	C–Cаром	C–O	C=S	C–N	N–C
Оксим 1-метилпиперидин-4-она (1)
1650	3570	-	-	960	-	-	-	-	-
1-метил-4-аминопиперидин (2)
-	-	3490	1560	-	-	-	-	-	-
1-метил-4-(2-тиопиколинамино) пиперидин (3)
-	-	3410	-	-	-	-	1210 1530	1360	1500

В ИК-спектрах соединения (3) в отличии от ИК-спектров соединения (1) не обнаружены полосы, характерные для карбонильной группы С=О, но зато появляются интенсивные полосы группы С=N в области 1650 см^-1 [7]. В спектрах соединения (3) при 2960 см^-1 присутствуют полосы поглощения метильных групп, а при 3570 см^-1 для соединения (1) установлено расширенная полоса, свидетельствующая о наличии ассоциированной гидроксильной группы.

В ИК-спектрах 1-метил-4-аминопиперидина исчезают полосы поглощения гидроксильной группы в области 3570 см^-1 , появляются деформационные и валентные колебания аминной группы в области 1560 см^-1 и 3490 см^-1.

Таким образом на основе данных ИК-спектроскопии доказано наличие связей С=S, C–N, N–C=S в 1-метил-4-(2-тиопиколинамино) пиперидине.

Для определения антибактериальной активности и токсичности синтезированного из производственных отходов 1-метил-4-(2-тиопиколинамино) пиперидина проведены экспериментальные исследования с использованием известных классических методов.

Острую токсичность разработанного препарата определяли на белых мышах массой тела 17-22 граммов и белых крысах 160-170 граммов, содержащихся в условиях вивария в соответствии с нормами кормления и содержания лабораторных животных. Растворы препарата в различных концентрациях по 0,1 мл вводили животным перорально однократно в желудок с помощью иглы [8]. Контрольным животным вводили аналогичное количество стерильного физиологического раствора. Ежедневно фиксировали характер поведения подопытных животных.

Таблица 11 - Острая токсичность препаратов

Препарат	ЛД50 при внутрибрюшинном введении мышам , мг/кг (М±m)	ЛД50 при внутрибрю-шинном введении крысам, мг/кг (М±m)
1-метил-4-(2-тиопи-колинамино) пипе-ридина	225,3±18,62	125,3±14,6
Ципрофлоксацин (эталон)	176,2±9,21	98,3±8,6

Результаты оценены на основе показателя ЛД₅₀, а также по изменению клинического состояния животных в течение 4 суток. Контролем сравнения является ципрофлоксацин с известным значением токсичности ЛД₅₀ 176,2±9,21 и 98,3±8,6, соответственно, для мышей и крыс (таблица 11).

Как свидетельствуют экспериментально полученные данные, токсичность синтезированного производного пиперидина в 1,3 раза ниже по сравнению с эталоном – ципрофлоксацином.

Таким образом, 1-метил-4-(2-тиопиколин-амино) пиперидин можно отнести к веществам, обладающим антибактериальной активностью в разведении 1:100 на тест штаммы и не обладающим выраженной токсичностью. Ожидается, что результаты этих исследований позволят расширить области его применения. Кроме того будут продолжены исследования по синтезу других новых серосодержащих органических соединений, имеющих народнохозяйственное значение.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Неделькин В.И., Зачернюк Б.А., Андрианова О.Б. Органические полимеры на основе элементной серы и ее простейших соединений // Российский химический журнал. – 2005.- Т. XLIX. - № 6. – С. 3-10.

2. Chan W., Lat-Leung S.Y., Ding J., Ng C. J. Polym. Sci. A, Polym. Chem. – 1995. - V. 33, N 15. – P. 252.

3. Вартанян Р.С. 4-N-замещенные пиперидины (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. – 1983. - № 5. – С. 540-541.

4. Яхонтов Л.И., Яченко С.В., Рубцов М.В. Синтез 4-аминопиперидина // ЖОХ. – 1958. – Т. 28, вып. 11. – С. 3115-3119.

5. Мобио И.Г. Синтез и превращения арилзамещенных 4-оксо (гидроксо, гидроксиамино, амино) пиперидинов. Дисс. канд. хим. наук. – М., 1990. – 123 с.

6.Coutts R.T., Casy A.F. Pyridines and reduced pyridines of pharmacologicalinterest in heterocyclic compounds // Suppl To. - 1975. – V. 14, № 4. - P. 446.

7. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. – М.: Мир, 1965. – 209 с.

8. Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве. – Москва, 1988. – 41с.

Код для цитирования: Скопировать