V Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2013

Резюме

В данной работе мы рассмотрели современные аспекты применения натрия оксибутирата как фармакологического препарата, допинг-средства и «клубного» наркотика. Целью работы является анализ частоты немедицинского употребления натрия оксибутирата и методов его идентификации и количественного определения в биологических жидкостях и вещественных доказательствах. При анализе доступных литературных данных нам стало известно об увеличении количества случаев употребления натрия оксибутирата как наркотического вещества в США, странах Европы и России. Также мы отметили рост числа случаев отравления данным веществом, вызванных передозировкой и характеризующихся потерей сознания, остановкой дыхания и высокой вероятностью летального исхода. Мы изучили особенности различных физико-химических методов идентификации и определения натрия оксибутирата в биологических жидкостях человека и вещественных доказательствах, применяемых за рубежом, среди которых самым чувствительным, точным и доступным является метод газовой хроматографии. В данной работе мы привели обобщённые принципы пробоподготовки и проведения хроматографического исследования, которые можно использовать для разработки метода анализа натрия оксибутирата в биологических жидкостях человека, применимого в РФ и на территории Омской области.

Введение

В настоящее время значительно повысился уровень употребления натрия оксибутирата с немедицинской целью, а именно как допинг-средства в различных видах спорта и психоактивного вещества (особенно в сочетании с другими наркотическими средствами) среди участников дискотек и клубных вечеринок. Увеличение употребления натрия оксибутирата является серьезной социальной проблемой, так как данное вещество вызывает наркотическую зависимость, а также оказывает значительные побочные эффекты. Передозировка натрия оксибутирата вызывает глубокое угнетение ЦНС с остановкой дыхания, что без своевременного оказания квалифицированной медицинской помощи приводит к смерти пострадавшего.

Вышесказанное свидетельствует о необходимости увеличения контроля за нелегальным оборотом натрия оксибутирата. Основой для ужесточения мер контроля является повышение частоты употребления и распространенности данного средства, что можно подтвердить лишь при наличие валидированных методов анализа.

Целью нашей работы является анализ статистических данных о случаях немедицинского употребления и методов обнаружения и определения натрия оксибутирата в вещественных доказательствах и биологических жидкостях человека.

Актуальность нашего исследования заключается в том, что в настоящее время на территории Омска и Омской области определение натрия оксибутирата в биологических жидкостях пострадавших не проводится по причине отсутствия валидированного метода анализа, тогда как за рубежом разработано достаточное количество методов обнаружения и определения данного вещества.

Для выполнения цели нашего исследования необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить историю получения натрия оксибутирата;

2. Ознакомиться с медицинским применением;

3. Изучить особенности немедицинского применения – цели и частоту употребления;

4. Пранализировать методы определения натрия оксибутирата в биологических жидкостях и вещественных доказательствах.

История создания натрия оксибутирата и применения как фармакологического препарата

Впервые гамма-оксимасляная кислота была выделена в 1874 г. русским химиком-органиком А. Зайцевым в виде натриевой соли. Методика синтеза была опубликована в 1929 г. Это вещество не вызывало у исследователей особого интереса, пока А. Лабори не занялся изучением его биологической роли. Фармакологические эффекты гамма-гидроксимасляной кислоты (ГОМК) и натрия оксибутирата (англ. gamma-hydroxybutyrate (GHB)) изучались долгое время [12]. В результате были обнаружены седативный, транквилизирующий, снотворный, наркотический и антигипоксический эффекты [27,30].

В настоящее время натрия оксибутират применяется в качестве фармацевтического препарата для неингаляционного наркоза, в офтальмологической практике у больных с первичной открытоугольной глаукомой, для лечения психопатических неврозов, профилактики гипоманиакальных и маниакальных состояний, в наркологии при лечении алкогольной и опиатной зависимости, является гипнотиком метаболического действия [12,29].

Натрия оксибутират является незаменимым лекарственным препаратом в стандарте лечения судорожного статуса, являющегося опасным симптомом некоторых заболеваний ЦНС (энцефалит, эпилепсия; часто судороги имеют место при общих инфекциях у детей на фоне повышения температуры и т.п.). Применяется для коррекции нарушений обменных процессов в организме (гипогликемия), отравлений некоторыми ядами и лекарственными средствами. Широко применяется как средство для введения в наркоз с последующим ингаляционным наркозом или при кратковременных оперативных вмешательствах, при этом основным преимуществом является антигипоксических эффект. В связи с повышением устойчивости миокарда и головного мозга к гипоксии под влиянием натрия оксибутирата препарат особенно показан в послереанимационный период больным, перенесшим клиническую смерть из-за фибрилляции желудочков сердца [15].

При внутривенном пути введения натрия оксибутирата начало фармакологического действия наступает через 5-7 минут, при пероральном – через 10-20 минут. Длительность действия 1-3 часа. Около 80% всего количества оксибутирата натрия окисляется в организме до CO₂ и Н₂О, и значительно меньшая часть выделяется почками. При повторных введениях биотрансформация ускоряется и кумуляции не наблюдается. Остаточные эффекты наблюдаются в течение последующих 24 часов. Пороговая концентрация в плазме составляет 170 мг/кг. Клиренс 14 мл/мин/кг. Период полувыведения 20 минут. Выведение 70-80% натрия оксибутирата из крови при внутривенном введении наступает в течение 2-3 часов, при пероральном – через 13-16 часов [2,10,12,13].

Гамма-оксимасляная кислота (ГОМК) является предшественником гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – естественного метаболита, предполагаемого медиатора тормозных процессов в центральной нервной системе. ГАМК не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), но как продукт биотрансформации глутаминовой кислоты содержится в ткани ЦНС и является одним из компонентов цикла Кребса. Участвует в процессах липогенеза (дает начало синтезу длинноцепочечных жирных кислот) и в ориентации глюкозо-6-фосфата к пути пентоз. После применения ГОМК, проникающего через ГЭБ, содержание ГАМК в мозговой ткани возрастает.

Выделяют 5 клинических стадий вызываемого натрия оксибутиратом наркоза: поверхностный сон, возбуждение, глубокий сон, поверхностный наркоз и глубокий хирургический наркоз. Анестезия возникает лишь при глубоком наркозе, который сопровождается вегетативными сдвигами в виде гипотензии, брадикардии (иногда значительной — 40—50 сокращений сердца в 1 мин), угнетения дыхания и выраженной миорелаксацией при сохранении глазных рефлексов [12,18].

Натрия оксибутират не влияет на чувствительность дыхательного центра к углекислоте, однако при глубоком наркозе дыхание замедляется, а глубина его увеличивается, не сенсибилизирует сердце к катехоламинам. Отрицательный хронотропный эффект препарата устраняют с помощью М-холиноблокаторов. Расширяя сосуды, натрия оксибутират улучшает кровоснабжение печени, поэтому препарат можно применять с профилактической и лечебной целью при шоке. Облегчает раскрытие шейки матки, не влияет на ее сокращения, безвреден для плода. Не нарушает обмена энергии, процессов фосфорилирования и дыхания нервной и других тканей. Не изменяет функций коркового вещества надпочечников. Благодаря вмешательству во внутриклеточные обменные процессы защищает организм от вредных последствий кислородной недостаточности, голодания, радиоактивного облучения. В значительной степени потенцирует действие других наркотиков и наркотических анальгетиков, т.е. многократно усиливает действие наркотического вещества [12,15,28,29].

8 ноября 1990 г. Food and Drug Administration (FDA) запретила безрецептурную продажу этого препарата в США в связи с 57 сообщениями об острых осложнениях, связанных с его применением. Эти так называемые «осложнения» явились следствиями серьёзной передозировкой препарата, в результате которой возникал глубокий медикаментозный сон, принимаемый окружающими за коматозное состояние. Авторы Chin and Kreutzer впервые предупредили о возможности злоупотребления препаратом: все опрошенные ими пациенты отмечали на фоне его приема повышенное настроение, эйфорию, так называемое чувство «кайфа», возникала лекарственная зависимость по отношению к HGB [12,13,19].

Подведя итог вышесказанному, мы пришли к выводу о значительных преимуществах и, в некоторых случаях, незаменимости натрия оксибутирата как лекарственного препарата. Но также следует обратить повышенное внимание на возможность лекарственной зависимости при длительном неконтролируемом приёме.

Немедицинское применение натрия оксибутирата

Натрия оксибутират является рекреационным допинг-средством и применяется при следующих состояниях: нервные перенапряжения, физические перегрузки, смена часовых поясов и связанное с этим нарушение режима сна и бодрствования. Отдельной целью использования натрия оксибутирата в спорте является его антигипоксический эффект. Это свойство связано со способностью активизировать бескислородное окисление энергетических субстратов и уменьшать потребность организма в кислороде [7]. Натрия оксибутират сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. При этом повышается уровень функционального состояния центральной нервной системы (повышение скорости реакции, стабильность эмоционального фона, повышение сопротивляемости к стрессам). Кроме того, при его постоянном введении повышается содержание в крови соматотропного гормона, а также кортизола, значительно снижается содержание молочной кислоты, повышается синтез белка в мышечных волокнах. Последний эффект особенно популярен в следующих видах спорта: тяжелая атлетика, пауэрлифтинг, бодибилдинг [4,6].

Также по неофициальным данным известно, что большинство бодибилдеров, ввиду жесткого контроля за обращением натрия оксибутирата используют для приема внутрь его предшественник бутиролактон (англ. gamma-butyrolactone (GBL)) [28]. Это вещество является органическим растворителем, используется в строительной и лакокрасочной промышленности, поэтому более доступно для нелегальной покупки. Сам по себе бутиролактон не обладает значительной биологической активностью, но при попадании в организм под действием фермента лактоназы в стенке желудка превращается в натрия оксибутират. Поэтому случаи применения бутиролактона можно интерпретировать как применение натрия оксибутирата [10,14,24].

Известно также об использовании натрия оксибутирата в качестве «клубного» наркотика подростками в клубах, на дискотеках. Последнее время этот «легкий» наркотик распространен во многих странах: США, Австралия, Англия, Италия, страны Скандинавии, Латвия, Румыния, Эстония. Не обошла эта проблема и Россию.

Как сообщает Drug Abuse Warning Network (DAWN), зафиксированное количество случаев наркотического отравления GHB/GBL в г. Остин, штат Техас, США возросло с 56 в 1994 г. до 4969 в 2000 г. Как показали анализы, более половины случаев (54%) отравлений были комбинированы с приёмом алкоголя, 14% - с экстази, 12% - с курением марихуаны [23].

По исследованиям Jason Vaudrey, H. Fisher Raymond, Sanny Chen и др. среди мужчин-гомосексуалистов Сан-Франциско по результатам анкетирования в 2006 г. употребление GHB составило 7,3% от общего употребления наркотических средств (77 человек из 1051 опрошенных) [17].

Как сообщают Wood D.M., Warren-Gash C., Ashraf T., Greene S.L., Shather Z. и др. за 2006 г. (01.01-31.12) в отделения неотложной помощи в Лондоне поступило 420 пострадавших с диагнозом отравления наркотическими веществами. Из них 158 случаев (37,6%) пришлось на GHB/GBL, из которых 150 случаев были определены как отравление GHB (94,9%) и 8 случаев – как отравление GBL (5,1%) [26].

В доступной нам литературе мы не нашли результатов подобных масштабных исследований случаев отравления натрия оксибутиратом на территории Омска и Омской области. Мы полагаем, что основной причиной недостаточности информации является отсутствие утверждённого метода идентификации и количественного определения натрия оксибутирата и бутиролактона в биологических жидкостях человека.

Натрия оксибутират является рекреационным наркотиком, т. е. изменяет, облегчает состояние наркотического опьянения и нивелирует негативные побочные эффекты различных стимулирующих психотропных и наркотических средств (метамфетамин, экстази, ЛСД и др.) – галлюцинации, бред, психомоторное возбуждении др. [16,21,22,27].

Также натрия оксибутират часто используется как единственное наркотическое средство для устранения скованности, застенчивости с целью поиска новых знакомств. Исследователи и врачи традиционно обходят стороной свойства любых медицинских препаратов выступать в качестве сексуальных стимуляторов (афродизиаков), хотя в последние годы эта традиция оказалась поколебленной. Свидетельством того, что сексуальные эффекты ГОМК были давно и хорошо известны, является фраза из научной публикации доктора Лабори (1972 г.): «И, наконец, следует упомянуть о таком действии ГОМК, которое позволяет определить его как "афродизиак". Это относится к его действию только на человека, в экспериментах же на животных нам его подтвердить не удалось. Результаты широко распространенного перорального приема препарата не оставляют сомнений в этом его свойстве». В известной нам литературе описано несколько просексуальных эффектов ГОМК: повышение тактильной чувствительности, развязное поведение, понижается адекватность восприятия окружающей обстановки, частичная потеря памяти. Совокупность данных побочных эффектов является причиной использования натрия оксибутирата с целью совершения сексуальных преступлений [12,25,27].

В Российской Федерации натрия оксибутират употребляется в основном в ночных клубах. При этом характерно употребление натрия оксибутирата без алкоголя, либо других наркотических и психотропных средств [3]. Однако практически невозможно составить статистическую базу отравлений и дозозависимых проявлений наркотического действия по причине недостоверности предоставляемых пострадавшими сведений о принятой дозе наркотика или отсутствия данной информации в принципе. Только наличие валидированной и унифицированной методики определения натрия оксибутирата и его предшественника бутиролактона в биологических жидкостях позволит получить точную и достоверную информацию о частоте случаев отравления и зависимости симптомов (следовательно – лечебных мероприятий) от принятой дозы.

Определения натрия оксибутирата в биологических жидкостях и вещественных доказательствах

Оксибутират натрия можно обнаружить в биологических жидкостях человека и вещественных доказательствах хроматографическими методами анализа совместно с масс-спектрометрией. К таким методам относят: газовую хроматографию (ГХ) и газовую хроматографию с масс-спектрометрией (ГХ-МС); жидкостную хроматографию (ЖХ); высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). Наряду с данными методами, широко используются и такие методы, как капиллярный электрофорез с масс-спектрометрией (КЭФ-МС), спектроскопию в ИК-области излучения, фотометрический метод в видимой области спектра (основан на способности натрия оксибутирата образовывать окрашенные соединения с солями железа (III)). К сожалению, указанные методы не всегда позволяют определить токсическое вещество в нативной биологической жидкости, в частности, метод ВЭЖХ-МС. При определении методом КЭФ-МС не смотря на экспрессность, экономичность и достаточную чувствительность (0,5 мкг/мл) результаты исследования зависят от электропроводности биологических жидкостей, что не позволяет точно идентифицировать натрия оксибутират [8,9,11].

Более подробно можно рассмотреть исследование методом ГХ и ГХ-МС, которые используют для качественного выявления и количественного определения солей ГОМК в вещественных доказательствах и биологических жидкостях человека. При исследовании солей гамма-гидроксимасляной кислоты используют получение силильных производных этой кислоты с помощью модифицирующего агента – бис-(триметилсилил)-трифторацетамида (BSTFA).

Приведём основные приёмы пробоподготовки:

1) Растворы солей ГОМК упаривают досуха при температуре не выше 90°С, твердые вещества исследуют в нативном виде. К сухому остатку прибавляют 25%-ный раствор BSTFA в ацетонитриле. Смесь выдерживают при 70°С в течение 30 мин и исследуют на газовом хроматографе.

2) При исследовании гамма-бутиролактона каплю исследуемой жидкости растворяют в 0,5 мл хлороформа, перемешивают, полученную смесь исследуют без дополнительной обработки силирующим реагентом.

3) Для того, что бы избежать образования бутиролактона из гамма-гидроксибутирата в кислой среде, к моче добавляют 0,1 моль/л раствор NaOH в метаноле. При этом значение рН среды не должно выходить за пределы 13,0-14,0.

4) Для лучшего экстрагирования натрия оксибутирата из биологических жидкостей добавляют кристаллический Na₂SO₄.

5) Мочевину, как мешающее определению вещество, из биологических жидкостей удаляют при помощи уреазы.

6) Средний объём пробы в методе ГХ и ГХ-МС составляет 1 мкл.

Газохроматографическое определение проводят при следующих условиях анализа:

• колонка кварцевая капиллярная длиной 10-30 м и диаметром 0,2-0,32 мм, с метилсиликоновой стационарной фазой (типа OV-101, SE-30);

• газ-носитель – азот (гелий), детектор пламенно-ионизационный;

• температура испарителя – 280°С, температура детектора – 290°С;

• температура колонки меняется от 100°С до 280°С [1,9,10].

При анализе методом ГХ-МС с использованием различных методик получают масс-спектры, примеры которых представленны на рисунке 1:

Рис. 1 – Масс-спектры 2ТМС- и ТФА-производных оксибутирата (по Кислун Ю.В., Клюеву А.Е., Савчуку С.А., Сорокину В.И., 2002 г.) [5].

Заключение

В настоящее время в РФ наблюдается увеличение частоты немедицинского применения натрия оксибутирата и бутиролактона. В большинстве случаев употребление происходит в дозе, многократно превышающей терапевтическую и даже – токсическую, что обусловливает тяжелейшие последствия для здоровья и жизни пострадавшего.

В мировой практике методы ГХ и ГХ-МС являются наиболее точными, чувствительными и доступными при определении натрия оксибутирата в биологических жидкостях, но в РФ и на территории Омской области не используются. Разработка данных методов определения натрия оксибутирата, применимых к условиям проведения химико-токсикологического анализа в РФ, позволит достоверно устанавливать частоту употребления и диагнозы пациентов, поступающих в токсикологические отделения в бессознательном состоянии с остановкой дыхания, а как следствие – ужесточить меры контроля за нелегальным оборотом натрия оксибутирата.

Библиографический список

1. Архипенко Н.В. Сравнительный анализ КЭФ-МС,ВЭЖХ-МИ И ГХ-МС. Определение гамма-оксибутировой кислоты в моче человека/ Архипенко Н.В., Апполонова С.А., Дикунец М.А., Симонов Е.А., Родченков Г.М.//Микроэлементы в медицине/ ГОУ ВПО ММА им. и.М. Сеченова, кафедра токсикологической химии.2005.- №3.-С. 66-71.

2. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения/ Березовская И.В.// Химико-фармацевтический журнал. 2003. - № 3. - С. 32-34.

3. Гаджиев Р.С. Распространенность употребления психоактивных веществ среди подростков/ Гаджиев Р.С., Рамазанов Р.С. // Здравоохранение Российской Федерации: двухмесячный научно-практический журнал/ Учредители: Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. 2005 . — N1. — с. 16-18.

4. Капилевич Л.В., Дьякова Е.Ю., Кабачкова А.В. Спортивная биохимия с основами спортивной фармакологии [Текст]: учеб.пособие/ Л.В.Капилевич,Е.Ю.Дьякова,А.В.Кабачкова;Томский государственный уневерситет. - Томск.: ТГУ,2010. - 137с.

5. Кислун Ю.В. Оксибутират, его прекурсоры и метаболиты/ Кислун Ю.В., Клюев А.Е., Савчук С.А., Сорокин В.И.// журн. Нарокология . 2002. - №3 .- с. 12-17

6. Кулиненков О.С. Фармакология и физиология спорта Текст]: учеб.пособие/ О.С. Кулиненков.-М.:Мед-пресс-информ, 2004.- 68c.

7. Кулиненков Д.О. Справочник фармакологии спорта. Лекарственные препараты спорта [Текст]: справочное пособие/ Кулиненков Д.О., Кулиненков О.С.// 3-е изд., доп. -М.: Изд-во ТВТ Дивизион, 2004.-308 с.

8. Методы химико-токсикологического анализа в диагностике сочетанных отравлений психотропными препаратами // Токсикологический вестник: научно-практический журнал / Министерство здравоохранения Рос. Федерации; Российский регистр потенциально опасных хим. и биолог. веществ. 2008. — N5. — с. 2-6.

9. Методические рекомендации "Экспертное исследование оксибутирата натрия" (утв. Постоянным комитетом по контролю наркотиков, протокол от 23 января 2004 г. N 1/90)

10. Симонов Е.А. Применение газовой хроматографии и хроматомасс-спектрометрии для определения гамма-гидрокисмасляной кислоты и ее прекурсоров в объектах различного происхождения / Симонов Е.А., Савчук С.А., В.И.Сорокин В.И.// Журн. анатлит. химии .2004. –Т.59, №10.- с.1072-1076.

11. Степущенко О.А. Определение гамма –гидроксимасляной кислоты и ее прекурсоров в объектах криминалистической экспертизы / Степущенко О.А., Фицев И.М., Власова О.В., Будников Г.К. // Учен.зап. Казан. ун-та. Сер.Естеств.науки. – 2010. - Т.152, кн.3. – с.114-122.

12. Шурыгин И.А. Оксибутират натрия: недокументированные свойства препарата (о чем молчит Машковский)/ Шурыгин Е.А.// Журн. Медицина неотложных состояний. 2008. - №2. – c.15.

13. Abanades S., Farré M., Segura M., Pichini S., Barral D., Pacifici R., et al. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) in humans: pharmacodynamics and pharmacokinetics // Ann N Y Acad Sci. 2006.- p.559–576.

14. Baker LE, Van Tilburg TJ, Brandt AE, Poling A. Discriminative stimulus effects of gamma-hydroxybutyrate (GHB) and its metabolic precursor, gamma-butyrolactone (GBL) in rats // Psychopharmacology. 2005.-181:458–466.

15. Carter LP, Wu H, Chen W., Matthews MM., Mehta AK., Hernandez RG, et al. Novel gamma-hydroxybutyric acid (GHB) analogs share some, but not all behavioral effects of GHB and GABAB receptor agonists // J Pharmacol Exp Ther. 2005. - 313:P.1314–1323.

16. Dresen S, Kempf J, Weinmann W. Prevalence of gamma-hydroxybutyrate (GHB) in serum samples of amphetamine, methamphetamine and ecstasy impaired drivers //Forensic Sci Int. 2007.-173:P.112–116.

17. Fisher Raymond, Jason Vaudrey, Sanny Chen, Jennifer Hecht, Katherine Ahrens, Willi McFarland «Indicators of use of methamphetamine and other substances among men who have sex with men, San Francisco, 2003–2006» Drug and Alcohol Dependence, Volume 90, Issue 1, 6 September 2007. - P. 97–100.

18. Gonzalez A, Nutt DJ. Gamma hydroxybutyrate abuse and dependency // J Psychopharm. 2005.- 19:P.195–204

19. Goodwin AK, Griffiths RR, Brown PR, Froestl W, Jakobs C, Gibson KM, et al. Chronic intragastric administration of gamma-butyrolactone produces physical dependence in baboons // Psychopharmacology. 2006.- 189:P.71–82

20. Heard K, Bebarta V.S. Reliability of the Glasgow сoma scale for the emergency departmentevaluation of poisoned patients // Hum. Exp. Toxicol. 2004. − Vol.23, №4. − P. 197-200

21. Kim SY, Anderson IB, Dyer JE, Barker JC, Blanc PD. High-risk behaviors and hospitalizations among gamma hydroxybutyrate (GHB) users // Am J Drug Alcohol Abuse. 2007.-33:P.429–438.

22. Koek W, Khanal M, France CP. Synergistic interactions between ‘club drugs’: gamma-hydroxybutyrate and phencyclidine enhance each other’s discriminative stimulus effects //Behav Pharmacol. 2007.- 18: P.807–810.

23. Maxwell Jane Carlisle «The response to club drug use», Curr Opin Psychiatry 16:000–000. 2003, Lippincott Williams & Wilkins

24. Raybon JJ, Boje KMK. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of gamma-hydroxybutyric acid during tolerance in rats: effects of extracellular dopamine. J Pharmacol Exp Ther. 2007.-320: P.1252–1260.

25. Varela M, Nogué S, Orós M, Miró O. Gamma hydroxybutyrate use for sexual assault. Emerg Med J.2004.-21:P/255–256.

26. Wood D.M., Warren-Gash C., Ashraf T., Greene S.L., Shather Z., Trivedy C., Clarke S., Ramsey J., Holt D.W. and Dargan P.I. «Medical and legal confusion surrounding gamma-hydroxybutyrate (GHB) and its precursors gamma-butyrolactone (GBL) and 1,4-butanediol (1,4BD)», Q J Med 2008.- 101: P. 23–29.

27. Wouter Koek, Lawrence P. Carter. Behavioral Analyses of GHB: Receptor Mechanisms. Pharmacol Ther.- 2009 January. - 121(1): P.100–114.

28. http://sportswiki.ru/Метаболические_препараты

29. http://clinical-pharmacy.ru/book/1397-natriya-oksibat.html

30. http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-4940/article-5025/

Код для цитирования: Скопировать